劉鵬飛 李亞妮 綜述 王華慶 審校

·綜 述·

惡性淋巴瘤血栓形成的研究進(jìn)展*

劉鵬飛 李亞妮 綜述 王華慶 審校

靜脈血栓栓塞（venous thrombolism，VTE）是惡性腫瘤患者第二致死原因，并且癌癥患者是血栓栓塞的高發(fā)人群，其預(yù)防和治療是非常重要的。腫瘤患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)較非腫瘤患者至少增加7倍，而血液系統(tǒng)腫瘤并發(fā)VTE的概率則較非腫瘤患者增加28倍，嚴(yán)重影響了惡性淋巴瘤患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。惡性淋巴瘤患者并發(fā)VTE的機(jī)制和危險(xiǎn)因素尚未明確，VTE的發(fā)生與組織因子、微粒以及基因的單核苷酸多態(tài)性相關(guān)。為了降低VTE發(fā)生率，預(yù)測(cè)可能發(fā)生VTE的高?；颊呤欠浅Ｖ匾?，這些患者將會(huì)從血栓預(yù)防中受益，因此臨床上急需一種簡(jiǎn)單有效的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，聯(lián)合檢測(cè)外周血中生物標(biāo)記物可提高VTE診斷率。由于淋巴瘤患者發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)較高，導(dǎo)致血栓的治療更加復(fù)雜。本文就惡性淋巴瘤患者發(fā)生VTE的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、預(yù)防和治療的最新研究做一綜述。

靜脈血栓栓塞 惡性淋巴瘤 預(yù)防 治療

Department of Lymphoma,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Can

cer,Sino-US Center for Lymphoma and Leukemia,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin,Tianjin

300060,China

This work was supported by the Scientific and Techerologic Funds of Tianjin Public Health Department(No.2012KZ063)

1865年著名的法國(guó)醫(yī)生Armand Trousseau首次報(bào)道了胃癌患者易形成VTE，但未引起人們的重視。1878年Billroth于血栓中發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞，并認(rèn)為其是腫瘤細(xì)胞借助血栓栓子擴(kuò)散的依據(jù)，由此提出癌變可引起凝血功能紊亂的觀點(diǎn)，拉開了對(duì)癌癥患者凝血功能研究的序幕。血栓形成是惡性淋巴瘤患者常見的并發(fā)癥，并嚴(yán)重影響了患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。

1 淋巴瘤與VTE的關(guān)系

1.1 流行病學(xué)研究

關(guān)于淋巴瘤相關(guān)VTE發(fā)生率的報(bào)道為1.5%～ 59.5%［1-5］具有很大差異。不同類型的淋巴瘤中，原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)最大［1］，其次是縱隔B細(xì)胞淋巴瘤［2］。一項(xiàng)29個(gè)獨(dú)立研究組的18 018例淋巴瘤患者的Meta分析顯示∶VTE發(fā)生率為6.4%，非霍奇金淋巴瘤（NHL）發(fā)生率為6.5%，霍奇金淋巴瘤（HL）發(fā)生率為4.7%［3］。本課題組研究結(jié)果與之相似，發(fā)現(xiàn)淋巴瘤相關(guān)VTE發(fā)病率為7.1%，75.8%患者血栓發(fā)生于化療的前3個(gè)周期［4］。VTE發(fā)生還與疾病分期和級(jí)別有關(guān)，Ⅰ期大B細(xì)胞淋巴瘤患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)較低，高級(jí)別的NHL較低級(jí)別的NHL發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)高。一項(xiàng)最新診斷為淋巴瘤的亞洲患者的前瞻性研究結(jié)果表明∶VTE總發(fā)生率為7.9%，NHL和HL發(fā)生率分別為8.0%和6.7%［5］，所有的VTE事件均發(fā)生于接受化療的患者，而未行化療的患者中未發(fā)現(xiàn)VTE，70%以上的VTE發(fā)生于前3個(gè)月的化療中。

1.2 發(fā)病機(jī)制

惡性腫瘤包括惡性淋巴瘤血栓形成的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明。但人們已認(rèn)識(shí)到腫瘤血栓形成是多種因素通過不同途徑最終引起凝血功能障礙的結(jié)果。其中包括腫瘤細(xì)胞本身、腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用等內(nèi)在因素，抗腫瘤治療及相關(guān)輔助治療（如造血生長(zhǎng)因子）等外來因素，還與免疫系統(tǒng)的激活、微粒（microparticles，MP）的濃度和性質(zhì)［6］等有關(guān)。

組織因子（tissue factor，TF）也被稱作促凝血酶，存在于內(nèi)皮下組織或白細(xì)胞中，是血液凝固的最初啟動(dòng)子，同樣，也參與腫瘤的高凝狀態(tài)。K-Ras、表面生長(zhǎng)因子受體、p53的突變使TF的水平和活性上調(diào)，增強(qiáng)了腫瘤的侵襲性和新生血管生成的能力以及高凝狀態(tài)［7］。同樣，在表達(dá)K-Ras的腫瘤細(xì)胞中凝血酶受體的表達(dá)是上調(diào)的。有研究表明發(fā)生VTE的腫瘤患者血液中TF陽性的MP（TF-MP）活性增高，并且明顯高于未發(fā)生VTE的腫瘤患者［8］?？梢奣F-MP在VTE的形成過程中起著關(guān)鍵性作用，針對(duì)MP的靶向治療將可以有效的預(yù)防和限制VTE的形成。

Roselli等［9］檢測(cè)了157例胃腸腫瘤患者和157例對(duì)照者的TNF-α水平和TNFA基因啟動(dòng)子的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP），研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)約20%攜帶CTGGG單倍體的患者發(fā)生VTE，而未攜帶CTGGG單倍體的患者中僅有4%發(fā)生VTE，表明腫瘤患者發(fā)生VTE的機(jī)制有可能從基因上闡明。但還需進(jìn)一步在不同人群中復(fù)制這些SNPs以驗(yàn)證SNPs與VTE的關(guān)系。隨著基因研究的深入，有關(guān)淋巴瘤并發(fā)VTE機(jī)制也會(huì)進(jìn)一步從基因上闡明。

1.3 干細(xì)胞移植相關(guān)的VTE

造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）的患者常發(fā)生血栓，而且出血的風(fēng)險(xiǎn)較高，其具有潛在的惡性疾病、大劑量化療和或全身放療、住院期間較長(zhǎng)時(shí)間的制動(dòng)以及中央靜脈導(dǎo)管的普遍應(yīng)用等VTE形成的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)回顧性研究觀察了589例HSCT患者［10］，結(jié)果發(fā)現(xiàn)第1年VTE發(fā)生率為3.7%。自體HSCT的患者未接受抗凝治療，同種異體移植的患者均接受低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）的全量抗凝治療，未發(fā)現(xiàn)明顯的出血并發(fā)癥。在1組1 514例患者接受HSCT的研究中［11］，結(jié)果顯示VTE形成的中位時(shí)間為35 d，180 d發(fā)生VTE的概率為4.6%。該研究顯示出血風(fēng)險(xiǎn)與抗凝治療有關(guān)，其中230例患者出現(xiàn)明顯出血，55例患者出現(xiàn)致命性出血，移植開始應(yīng)用抗凝治療是預(yù)測(cè)出血最強(qiáng)的指標(biāo)，靜脈阻塞是獨(dú)立性指標(biāo)，出血的風(fēng)險(xiǎn)隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而下降。對(duì)于這部分特殊患者，以上結(jié)果提示進(jìn)行VTE預(yù)防治療時(shí)要慎重，還需更詳盡地研究VTE預(yù)防的風(fēng)險(xiǎn)和益處。

2 預(yù)防和治療方法

2.1 預(yù)防

預(yù)防淋巴瘤患者發(fā)生VTE具有重要的臨床意義，同時(shí)也面臨很大的困難，目前暫無最佳的預(yù)防方法。但是VTE的預(yù)防需要從多方面入手，包括風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、對(duì)臨床醫(yī)師和患者的培訓(xùn)、藥物治療以及管理等。血栓預(yù)防可以阻止高?；颊甙l(fā)生VTE，因此認(rèn)識(shí)VTE的各種危險(xiǎn)因素是非常有必要的，臨床上急需一種簡(jiǎn)單的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具。Khorana等［12］發(fā)表了一項(xiàng)VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，包含腫瘤部位、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平或應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和身體質(zhì)量指數(shù)5種變量。該模型應(yīng)用簡(jiǎn)單的計(jì)數(shù)，能精確地預(yù)測(cè)化療患者近期發(fā)生有癥狀的VTE風(fēng)險(xiǎn)。最近，Ay等［13］在上述模型的基礎(chǔ)上增加了P-選擇素和D-二聚體的量化，可更好地進(jìn)行血栓風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。

除了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，以生物標(biāo)記物為基礎(chǔ)的方法可提供最佳的風(fēng)險(xiǎn)-效益比。通過檢測(cè)循環(huán)血液中微粒和膜碎片表面的TF和促凝血磷脂來預(yù)測(cè)血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。最新的一項(xiàng)研究報(bào)道外周血循環(huán)中核小體和中性粒細(xì)胞激活產(chǎn)物可預(yù)測(cè)發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)［14］，可溶性P-選擇素可作為VTE的生物標(biāo)記物［15］，應(yīng)用這些方法可更簡(jiǎn)單、更快的預(yù)測(cè)VTE的發(fā)生。

目前預(yù)防VTE發(fā)生的藥物通常選擇LMWH。與維生素K拮抗劑相比，LMWH具有不需監(jiān)測(cè)凝血功能的優(yōu)勢(shì)，大的出血事件較少發(fā)生，并且使用方便，這些優(yōu)點(diǎn)使得其更適合用于腫瘤患者。一項(xiàng)來自意大利的前瞻性多中心研究［16］，評(píng)估了416例血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者由于中心靜脈導(dǎo)管引發(fā)血栓的發(fā)生率和危險(xiǎn)因素。其中14.2%患者接受血栓預(yù)防治療，主要為L(zhǎng)MWH，也包括普通肝素、阿司匹林或華法令，并未發(fā)現(xiàn)出血并發(fā)癥增加。Couban等［17］隨機(jī)對(duì)照研究評(píng)估了華法林1 mg預(yù)防中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)血栓的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)該方法并未有效地降低VTE的發(fā)生率，其中約80%受試患者出現(xiàn)出血并發(fā)癥，但在出血并發(fā)癥方面與安慰劑組無差別。

2.2 治療方法

隨著對(duì)腫瘤與血栓相互關(guān)系的認(rèn)識(shí)，世界各國(guó)的腫瘤學(xué)家已認(rèn)識(shí)到抗凝治療的重要性。血栓形成后抗凝治療不僅會(huì)使血栓的復(fù)發(fā)率從25%降至3%，

Progress in the research on venous thromboembolism in malignant lymphoma

Pengfei LIU,Yani LI,Huaqing WANG
Correspondence to:Huaqing WANG;E-mail:huaqingw@163.com

Venous thromboembolism(VTE)is the second leading cause of death and is a major cause of morbidity in patients with cancer.The prevention and the treatment of VTE are important.The risk of thrombosis among cancer patients is increaseds by seven times,but this risk may be 28 times higher in patients with hematological tumors.This increased risk seriously affects the quality of life and the prognosis of malignant lymphoma patients.However,the pathogenesis and risk factors for VTE in the lymphoma patients are not well well-defined.This study reveals that tissue factors,micro-particles,and single nucleotide polymorphisms of gene are associated with VTE.Therefore,the identification of patients with the highest risk of VTE is important to improve the diagnostic rate of VTE. These patients would benefit from thrombo-prophylaxis.We therefore need a simple and effectual risk assessment model for predicting the incidence rates of VTE.Moreover,peripheral blood biomarkers might improve the accuracy of the diagnosis.Patients with lymphoma have a high risk for hemorrhage,and receiving anticoagulant therapy is challenging for them.This review summarizes the current knowledge of the epidemiology,pathogenesis,prophylaxis,and treatment of VTE in patients with lymphoma.

venous thrombolism thrombus,malignant lymphoma,prophylaxis,treatment

10.3969/j.issn.1000-8179.20130696

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，中美淋巴血液腫瘤診治中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（天津市300060）

*本文課題受天津市衛(wèi)生局科技基金項(xiàng)目（編號(hào)：2012KZ063）資助

王華慶 huaqingw@163.com