徐慧寧 張宇 程寧

·綜述·

丙型肝炎失代償期肝硬化干擾素抗病毒治療進(jìn)展

徐慧寧 張宇 程寧

目前我國約存在4000萬丙型肝炎病毒(HCV)感染者,丙型肝炎病毒感染慢性化高達(dá)75%～85%, 且易發(fā)展成肝硬化及肝癌, 如不能有效控制會導(dǎo)致腹膜炎、上消化道出血及肝性腦病等多種并發(fā)癥的發(fā)生, 失代償期肝硬化患者的10年生存率僅為25%。干擾素聯(lián)合利巴韋林抗丙肝病毒治療療效較好, 可控制病情進(jìn)展, 減少并發(fā)癥發(fā)生, 延長生存期, 提高生活質(zhì)量［1］。但干擾素不良反應(yīng)多, 既往認(rèn)為失代償期肝硬化患者應(yīng)用干擾素后可能導(dǎo)致病情加重, 臨床多以內(nèi)科保肝,降酶等對癥支持為主, 但這樣并不能有效控制病情進(jìn)展, 故近年來越來越多的醫(yī)療機(jī)構(gòu)對失代償期丙肝肝硬化患者應(yīng)用干擾素治療, 療效較好, 已達(dá)成一定共識, 現(xiàn)總結(jié)如下。

1 失代償期肝硬化患者的選擇

并不是每個失代償期的丙肝肝硬化患者都可以應(yīng)用干擾素治療, 現(xiàn)有研究中所選用的患者多數(shù)選擇那些雖然處于丙型肝炎肝硬化失代償期, 但多應(yīng)滿足以下要求：①患者一般情況好, HCV RNA定量＞1000拷貝/ml, 尿常規(guī)、腎功能、甲狀腺功能等常規(guī)檢查無異常, 血糖, 血壓正常 (或經(jīng)治療血糖, 血壓穩(wěn)定), 精神狀態(tài)正常, 無大量腹水、肝性腦病、消化道出血等并發(fā)癥存在, 除外自身免疫性肝病, 其他病毒性肝炎等禁忌證。②患者抗病毒治療意愿強(qiáng)烈, 且臨床依從性較好, 能夠積極配合檢查及治療。③Child-Pugh 評分B級,肝功能能較好, 肝臟基本的合成、儲備, 解毒功能較穩(wěn)定,如白蛋白35 g/L以上, 轉(zhuǎn)氨酶輕度升高, 黃疸＜50 μmol/L, 對于Child-Pugh C級肝硬化患者, 由于發(fā)生危及生命副作用的危險性較大, 不建議給予抗病毒治療。這里需要說明的是患者的肝功能代償情況是隨時變化的, 應(yīng)時時監(jiān)測, 對未達(dá)到評分要求的患者可積極改善肝功能治療, 肝功能改善后, 再進(jìn)行抗病毒治療。

2 治療方案

2.1干擾素聯(lián)合利巴韋林 目前多數(shù)研究［2,3］認(rèn)為失代償期的肝硬化患者應(yīng)制定個體化抗病毒治療, 即根據(jù)年齡、體重、性別及外周血小板和白細(xì)胞計數(shù)等指標(biāo)制定給藥方案。肝硬化失代償期患者因脾功能亢進(jìn), 各項臨床研究中多以普通IFN小劑量逐漸加量(LADR)聯(lián)合利巴韋林為主要治療方案, 多以普通干擾素1～3 MU, 隔日1次, 皮下注射, 為起始劑量, 若可耐受, 逐漸加量, 過渡到普通干擾素5 MU, 隔日1次,皮下注射, PEG-IFNα-2a 90 μg或135 μg, 180 μg或PEGIFNα-2b 50 μg或80 μg, 皮下注射, 1次/周。利巴韋林的用量亦略小于標(biāo)準(zhǔn)劑量, 多0.6～0.9 g/d, 部分患者因聯(lián)用利巴韋林后不良反應(yīng)較重時, 可干擾素單藥治療。第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院的魏欣等［4］采用粒細(xì)胞集落刺激因子(GM—CSF)陪PEG-IFNα-2a聯(lián)合利巴韋林的標(biāo)準(zhǔn)化方案治療, 與PEGIFNα-2a減量方法相比較, 前者對丙肝失代償期肝硬化患者的療效明顯優(yōu)于后者。療程可根據(jù)12周、24周治療情況及基因分型制定, 基因1b型療程≥72周, 基因2 a型≥36周。但對于延遲應(yīng)答的患者, 多數(shù)觀點認(rèn)為延長HCVRNA轉(zhuǎn)陰后的抗病毒治療時間可以提高SVR率, HCV RNA轉(zhuǎn)陰越慢,所需鞏固治療的時間則應(yīng)越長［5,6］。

2.2脾切除或栓塞術(shù)后應(yīng)用干擾素單藥或聯(lián)合利巴韋林針對那些以脾功能亢進(jìn)為主要表現(xiàn), 白細(xì)胞及血小板低于用藥標(biāo)準(zhǔn)的失代償期肝硬化患者, 謝玉梅等［7-9］對符合脾切除術(shù)指征, 且有治療意愿的失代償期的丙肝后肝硬化患者行脾切除, 術(shù)后4～8周, 給予干擾素聯(lián)合利巴韋林的個體化抗病毒治療取得的較好的療效。

3 安全性及不良反應(yīng)處理

不良反應(yīng), 主要包括發(fā)熱、四肢肌肉酸痛、乏力、納差、骨髓抑制、溶血、脫發(fā)、消瘦、輕度抑郁等, 但部分脾切除或脾栓塞患者因血小板增長出現(xiàn)脾靜脈血栓, 經(jīng)華法令等治療后血栓可消失, 應(yīng)用干擾素后, 因骨髓抑制, 血小板減少,在一定程度上可減少血栓形成［8］。失代償期肝硬化患者的基線血小板及白細(xì)胞水平較低, 故血常規(guī)的監(jiān)測應(yīng)更為頻繁,治療過程中應(yīng)根據(jù)患者的個人情況選擇減量或停藥：WBC計數(shù)＜2.5×109/L, 但絕對中性粒細(xì)胞計數(shù)(ANC)＞0.75×109/L,可暫不調(diào)整干擾素劑量, 若ANC＜0.75×109/L, 則應(yīng)該減少干擾素劑量, 可適當(dāng)注射粒細(xì)胞集落刺激因子, 促進(jìn)粒細(xì)胞分化, 提高白細(xì)胞水平；血紅蛋白＜90 g/L時利巴韋林減量并注射促紅細(xì)胞生成素。停藥指征：ANC＜0.50×109/L、血紅蛋白＜90 g/L、PLT計數(shù)＜30×1012/L應(yīng)停藥, 若出現(xiàn)Child-Pugh評分持續(xù)升高, 自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎反復(fù)出現(xiàn), 腎功能不全, 上消化道出血, 發(fā)生肝細(xì)胞癌等情況也應(yīng)停藥。

4 療效指標(biāo)監(jiān)測及影響因素

治療前應(yīng)對患者性別、年齡、HCV基因型、病毒載量、Child-Pugh評分等基線因素分析及其他常規(guī)檢查, 過程中應(yīng)監(jiān)測：肝功能、凝血酶原活動度(PTA)、Child-Pugh評分、HCV RNA定量、腎功能、血糖、離子、甲狀腺功能、血常規(guī);治療過程中應(yīng)對治療4、12、24周患者對治療應(yīng)答情況進(jìn)行評估以決定后續(xù)治療。研究表明基線的病毒載量與基因型, 干擾素及利巴韋林的劑量, 對治療結(jié)果有明顯影響［10］, cEVR(完全早期病毒學(xué)應(yīng)答)對SVR率具有較好預(yù)測作用。cEVR是SVR的有效預(yù)測因子［11］, 我國各醫(yī)療機(jī)構(gòu)研究表明似乎中國人有更高的病毒學(xué)應(yīng)答率, 這可能與中國人群高頻率攜帶白細(xì)胞介素28B的C等位基因有關(guān)［12］。此外, 醫(yī)師在治療期間及時與患者溝通這些心理干預(yù)也是相當(dāng)重要的環(huán)節(jié)。

綜合國內(nèi)外各醫(yī)療機(jī)構(gòu)的研究成果, 丙型肝炎失代償期肝硬化患者經(jīng)抗病毒治療, 臨床效果明顯優(yōu)于常規(guī)的保肝治療組, 治療后可以明顯改善患者的肝臟功能, Child-Pugh評分明顯改善, 抑制肝臟纖維化進(jìn)程。治療應(yīng)制定個體化治療方案, 治療過程中監(jiān)測及及時調(diào)整治療及良好的溝通使得越來越多的丙型肝炎失代償期肝硬化患者受益。

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2014-08-25］

116000 大連市第六人民醫(yī)院