王亞斌

糖尿病現(xiàn)為影響健康的常見病。格列齊特片(Ⅱ)是二代磺脲類降血糖藥，屬不溶性藥物，生產(chǎn)中溶出度和脆碎度不易控制，作者考察了影響因素。

1 主要物料設(shè)備

格列齊特(天津新新制藥廠)。SHK250濕法制粒機(jī)(北京航空工藝研究所)、HZP28A壓片機(jī)(北京弘華機(jī)電新技術(shù)公司)。Lambda12紫外可見分光光度計(jì)(珀金埃爾默儀器(上海)公司)、RC806溶出儀(天津天大天發(fā)科技公司)、CS3脆碎度儀(天津創(chuàng)興電子設(shè)備公司)。

2 方法與結(jié)果

2.1基本工藝 取格列齊特、微晶纖維素和淀粉過100目篩，制粒機(jī)中混勻；加聚維酮K30水溶液，高速攪拌制粒，烘干、整粒，加硬脂酸鎂壓片。

2.2工藝分析和優(yōu)化 淀粉對(duì)不溶性藥物的崩解作用較顯著，對(duì)溶出可能有潛在影響，調(diào)節(jié)其用量，多次結(jié)果不佳，故考察以下因素。

2.2.1粘合劑A 疏水性藥物溶出度易受粘合劑影響[2]。用量大，片子硬度也大，溶出度隨之降低。用聚維酮水溶液作粘合劑，易于均勻濕潤(rùn)且能使顆粒表面變?yōu)橛H水性，利于藥物崩解和溶出。每萬片原用0.2 kg，選0.16 kg①和0.24 kg②兩個(gè)水平。

2.2.2填充劑B 微晶纖維素可吸收大量水分而膨脹，有良好的流動(dòng)性和可壓性，兼有潤(rùn)滑和崩解作用。與難溶性藥物混合可改善溶出度[4]。每萬片原用0.56 kg，選0.52 kg①和0.60 kg②兩個(gè)水平。

2.2.3制粒時(shí)間C 制粒時(shí)間對(duì)顆粒粘合的松緊程度影響明顯，可能影響溶出度和脆碎度。原180 s/批，選150 s①和210 s②兩個(gè)水平。

2.2.4建立正交表L4(23)設(shè)計(jì)試驗(yàn)。標(biāo)準(zhǔn)：溶出量1 h≤45%、3 h≥80%；脆碎度：減失重量≤0.5%，無斷裂、龜裂及粉碎片。

四次試驗(yàn)結(jié)果，平均溶出量和脆碎度分別為(46.6%、78.3%，0.26%)、(37.8%、86.7%，0.19%)、(40.5%、89.4%，0.10%)、(42.5%、81.6%，0.29%)。位極及極差計(jì)算結(jié)果：1 h溶出量，最佳組合A2B2C2，影響趨勢(shì) C>A> B；3 h溶出量，最佳組合A2B2C2，影響趨勢(shì) C>B>A；1 h溶出量A影響相對(duì)B大，3 h溶出量B影響相對(duì)A大。

分析：A1條件下，溶出量1 h為43.6%、3 h為83.8%，脆碎度0.18%。A2條件下，溶出量1 h為40.2%、3 h為84.2%，脆碎度0.24%。B1條件下，溶出量1 h為42.2%、3 h為82.5%，脆碎度0.22%。B2條件下，溶出量1 h為41.5%、3 h為85.5%，脆碎度0.19%。

在A2或B2條件下，溶出度較好且結(jié)果相近，但B2脆碎度較好，考慮B成本較低，取之。主要因素確立為制粒時(shí)間210 s，每萬片用聚維酮K30 0.2 kg、微晶纖維素0.60 kg。

2.2.5按優(yōu)化工藝中試三批(20萬片/批)，照CP2010版二部質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)全檢，均符合規(guī)定，其中溶出度1 h分別為43.5%、44.2%和42.9%，3 h分別為80.3%、79.8%和80.6%，脆碎度分別為0.13%、0.15%和0.12%。按CP2010版二部要求進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，定期檢驗(yàn)，結(jié)果均符合標(biāo)準(zhǔn)。

3 討論

控制制粒時(shí)間，調(diào)整粘合劑和填充劑用量配比，能夠明顯改善格列齊特片(Ⅱ)的溶出度和脆碎度，操作簡(jiǎn)便，工藝重現(xiàn)性好，成品質(zhì)量符合規(guī)定，穩(wěn)定性好，優(yōu)化工藝在提高藥品生物利用度的同時(shí)可滿足質(zhì)量要求，對(duì)放大生產(chǎn)有可行性意義。

[1] 國(guó)家藥典委員會(huì).中國(guó)藥典.2010年版.二部.北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2010:810.

[2] 周建平.藥劑學(xué).第1版.南京:東南大學(xué)出版社,2007:235,231,230.