韓希翠 于 雪 辛俊華

（德州市中醫(yī)院，山東 德州 253000）

腫瘤多藥耐藥（MDR）和抗凋亡之間的相關(guān)性探析

韓希翠 于 雪 辛俊華

（德州市中醫(yī)院，山東 德州 253000）

腫瘤多藥耐藥是腫瘤放療與化療失敗的一個(gè)重要原因，這種情況的產(chǎn)生在一定程度上同腫瘤細(xì)胞的高表達(dá)ABC超家族的外排泵及腫瘤本身所表現(xiàn)出的抗凋亡作用有關(guān)。為了進(jìn)一步分析腫瘤多藥耐藥和抗凋亡之間的相關(guān)性，本文根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)與參考進(jìn)行了綜述。

腫瘤；多藥耐藥；抗凋亡；相關(guān)性

腫瘤的多藥耐藥（multidrug resistance，MDR）有兩種：其一為原發(fā)性，即腫瘤細(xì)胞在藥物治療前，自身生物學(xué)特征造成了其對(duì)多種化療藥物不敏感；其二為獲得性，即某種化療藥物在持續(xù)一段時(shí)間治療后，腫瘤細(xì)胞除了對(duì)該藥物有耐藥性，還對(duì)其他不同化學(xué)結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制的抗腫瘤藥物產(chǎn)生了耐藥性[1]。相關(guān)研究表明，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生MDR的原因在于兩個(gè)方面：第一，ABC超家族基因所表達(dá)出的外排泵對(duì)化學(xué)藥物進(jìn)入細(xì)胞中產(chǎn)生直接的抑制作用；第二，腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的凋亡作用受到了某些抗凋亡通路與信號(hào)因子所激活的抵抗化療藥物所抑制，并且一些抗凋亡信號(hào)甚至進(jìn)入到了調(diào)控ABC的轉(zhuǎn)運(yùn)體中[2]。為了進(jìn)一步探析腫瘤MDR同抗凋亡之間的相關(guān)性，現(xiàn)作如下綜述。

1 腫瘤MDR與抗凋亡信號(hào)通路間的相關(guān)性

腫瘤MDR同腫瘤細(xì)胞抗凋亡信號(hào)通路之間有著一定的相關(guān)性，其中涉及的信號(hào)通路有很多，如MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）信號(hào)通路、SHH信號(hào)通路、Notch信號(hào)通路、PI3K（磷酸肌醇-3-激酶）信號(hào)通路等。現(xiàn)簡(jiǎn)要介紹其中兩種。

1.1 MAPK信號(hào)通路：該類信號(hào)通路隸屬于絲/蘇氨酸激酶活性蛋白質(zhì)家族中的一類，包括JNK、ERK、ERK5、P38MAPK四條并行的信號(hào)通路，這些通路在細(xì)胞增殖、代謝及凋亡等方面都有著極大的作用。其產(chǎn)生耐藥的原因主要是腫瘤細(xì)胞ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體的過(guò)度激活造成了這類通道的過(guò)度激活，從而引發(fā)耐藥，如Jia等學(xué)者發(fā)現(xiàn)采用U-0126（屬于MAPK/Erk抑制劑）處理細(xì)胞HepG2/Adr后，可以降低mdr1基因的表達(dá)；但是，其余兩種信號(hào)通道產(chǎn)生的耐藥作用至今存有爭(zhēng)議，比如說(shuō)Li等學(xué)者的研究與Hu等學(xué)者的研究結(jié)果有所不同，前者發(fā)現(xiàn)calebin-1能下調(diào)JNK與ERK，同時(shí)上調(diào)P38從而誘導(dǎo)MDR，而后者則發(fā)現(xiàn)通過(guò)上調(diào)JNK能誘導(dǎo)MDR。

1.2 SHH信號(hào)通路：這種信號(hào)通路在胚胎發(fā)育與組織分化等一些特定的過(guò)程中起到了調(diào)控細(xì)胞分化與增殖的作用，但同時(shí)也促進(jìn)了腫瘤進(jìn)展與MDR發(fā)生。有研究顯示該通路中的Gli1核轉(zhuǎn)錄因子同MDR發(fā)生有關(guān)，如Smis等學(xué)者通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)誘導(dǎo)突變的方式來(lái)上調(diào)Gli1基因的表達(dá)可以抑制細(xì)胞對(duì)氨甲喋呤、依托泊苷等的吸收，通過(guò)分析后認(rèn)為可能是MDR1與BCRP基因的表達(dá)所激活引起。故而，SHH信號(hào)能對(duì)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體基因表達(dá)產(chǎn)生調(diào)控作用，從而誘發(fā)MDR。

2 腫瘤MDR與抗凋亡信號(hào)因子間的相關(guān)性

腫瘤MDR的發(fā)生還與一些抗凋亡信號(hào)因子有關(guān)，比如說(shuō)NF-κB、凋亡拮抗基因bcl-2、HIF（凋亡誘導(dǎo)因子）、熱休克蛋白及抗癌基因p53等[3]，現(xiàn)簡(jiǎn)要介紹其中兩種：

2.1 NF-κB：該信號(hào)因子在體內(nèi)廣泛存在，并且十分重要，主要位于PI3K信號(hào)通路中，是一種下游核轉(zhuǎn)錄因子蛋白，它們?cè)跈C(jī)體免疫應(yīng)答與炎癥方面有著很好的調(diào)控作用。近幾年有研究顯示，ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)控與細(xì)胞凋亡抵抗也受到了這類信號(hào)因子影響，比如說(shuō)楊婷婷等學(xué)者通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)采用PDTC（NF-κB特異性抑制劑）處理MDR K562/ AO細(xì)胞，經(jīng)過(guò)下調(diào)P-gp與mdr1-mRNA表達(dá)可以逆轉(zhuǎn)其發(fā)生MDR。此外，還應(yīng)注意的是NF-κB對(duì)機(jī)體正常功能有十分重要的作用，若長(zhǎng)期抑制其活性，在一定程度上也會(huì)對(duì)生理功能正常進(jìn)行產(chǎn)生影響。

2.2 抗癌基因p53：該基因?qū)儆谥匾拱┗颍ㄍ蛔冃团c野生型，后者也叫做“基因衛(wèi)士”，能對(duì)DNA合成產(chǎn)生抑制作用，并且參與DNA修復(fù)，誘導(dǎo)細(xì)胞周期生長(zhǎng)停在G1期，若細(xì)胞發(fā)生損傷則可誘導(dǎo)其程序性死亡。因此，若P53基因發(fā)生突變，那么極易引發(fā)癌變，同時(shí)產(chǎn)生凋亡抑制等。就當(dāng)前來(lái)看，很多研究都表明P53基因的缺失或者突變同MRP與P-gp蛋白的表達(dá)有關(guān)。如Scotto等學(xué)者通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)P53能對(duì)MDR與MRP1基因表達(dá)產(chǎn)生抑制作用。不過(guò)，有研究表明P53基因表現(xiàn)功能有著復(fù)雜性，原因可能同腫瘤的類型及其微環(huán)境有關(guān)，但是具體情況是否如此還需要不斷研究才能證實(shí)。

3 腫瘤MDR與抗凋亡信號(hào)相關(guān)酶的相關(guān)性

腫瘤MDR還與抗凋亡信號(hào)相關(guān)酶有關(guān)，如COX-2（環(huán)氧合酶-2）、TopoⅡ（拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ）、GST（谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶）、GCS（葡萄糖神經(jīng)酰胺合成酶）等[4]，現(xiàn)簡(jiǎn)要介紹以下兩種。

3.1 COX-2：這種酶屬于環(huán)氧合酶同工酶，也是花生四烯酸轉(zhuǎn)化成前列腺素不可或缺的關(guān)鍵酶，同時(shí)能利用增加細(xì)胞外基質(zhì)粘連，對(duì)丁酸誘導(dǎo)的凋亡產(chǎn)生抑制，從而降低轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β2受體與E-鈣黏素的表達(dá)，同時(shí)也刺激bcl-2蛋白表達(dá)，促進(jìn)腫瘤發(fā)生與MDR產(chǎn)生。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)COX-2還可以加入ABC準(zhǔn)運(yùn)蛋白調(diào)控中，如Szczuraszek等學(xué)者采用免疫組化方法對(duì)56位未經(jīng)過(guò)治療的非霍奇金淋巴瘤患者進(jìn)行研究，分析他們體內(nèi)的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體與COX-2相關(guān)性后發(fā)現(xiàn)，COX-2同MRP1、BCRP、MRP的表達(dá)呈現(xiàn)一種正相關(guān)。

3.2 TopoⅡ：TopoⅡ?qū)儆贒NA拓?fù)洚悩?gòu)酶中的一個(gè)亞型，主要存在于細(xì)胞核中，也是一種核酸酶，能對(duì)DNA鏈產(chǎn)生催化作用，促使其斷裂與結(jié)合，進(jìn)而對(duì)DNA拓?fù)錉顟B(tài)進(jìn)行控制，對(duì)于腫瘤細(xì)胞進(jìn)展與增殖十分關(guān)鍵。因此，通過(guò)對(duì)TopoⅡ的活性進(jìn)行抑制在一定程度上可以抑制腫瘤細(xì)胞的快速進(jìn)展與增殖，從而殺死腫瘤細(xì)胞作用。但是，臨床很多研究卻顯示TopoⅡ能引發(fā)腫瘤MDR，并且與ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體家族之間無(wú)關(guān)，分析原因可能是因?yàn)門opoⅡ中Fos與cJun等抗凋亡基因水平的上調(diào)，以及低分裂水平的腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物并不敏感有關(guān)。如Yu等學(xué)者通過(guò)對(duì)耐阿霉素MCF-7進(jìn)行了研究，其中發(fā)現(xiàn)TopoⅡ產(chǎn)生的低表達(dá)同不依賴ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體發(fā)生的非典型MDR有關(guān)。

4 結(jié) 語(yǔ)

總的來(lái)說(shuō)，腫瘤MDR的發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜，并非本文簡(jiǎn)單的分析與討論就能解釋清楚，因?yàn)榕c腫瘤MDR發(fā)生相關(guān)的抗凋亡元素還有很多，隨著不斷深入的研究與探索，將會(huì)有更多未知的領(lǐng)域與知識(shí)被我們發(fā)現(xiàn)。但不管如何，抗凋亡相關(guān)因素與各種因子（免疫、生長(zhǎng)、細(xì)胞等）共同參與到了腫瘤微環(huán)境的形成中，并且同ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體超家族共同形成一種巨大調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，加上彼此之間的相互協(xié)調(diào)與制約，最終使得MDR產(chǎn)生。

[1] 謝磊.腫瘤多藥耐藥(MDR)和抗凋亡之間的關(guān)系[J].復(fù)旦學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2012,39(4):428-432.

[2] 王雙佳,孫備,陳華,等.翻譯控制腫瘤蛋白與腫瘤關(guān)系研究進(jìn)展[J].國(guó)際外科學(xué)雜志,2009,36(2):134-137.

[3] 李林鳳,康馬飛.糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞抗凋亡機(jī)制的研究進(jìn)展[J].醫(yī)藥前沿,2013,13(23):349-350.

[4] 雷俊華,曾江正,周東升,等.胃癌組織中抗凋亡蛋白livin的表達(dá)及臨床意義[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué),2012,39(22):5906-5908.

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