復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

三陰性乳腺癌化療進展

倪晨 李婷 吳振華 胡夕春

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

三陰性乳腺癌作為乳腺癌的一種特殊亞型，對內(nèi)分泌治療和現(xiàn)有靶向治療無效，并且通常復(fù)發(fā)較早、進展迅速、預(yù)后較差?，F(xiàn)就三陰性乳腺癌的分子分型及其臨床價值、化療藥物和化療方案以及化療和潛在的新靶點藥物聯(lián)合方面的最新進展作一綜述。

三陰性乳腺癌；分子分型；新輔助化療；輔助化療；姑息化療

乳腺癌是一類異質(zhì)性疾病，在形態(tài)學(xué)、分子生物學(xué)、臨床表現(xiàn)以及對治療的反應(yīng)性上均有所不同?；谌橄侔┑姆肿颖硇?，乳腺癌一般被分為4種亞型：乳腺腔面型、人類表皮生長因-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)過表達型、正常細胞樣型和基底樣型型［1］。三陰性乳腺癌是一種特殊亞型的乳腺癌，特指雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)及HER-2 3種受體均為陰性的乳腺癌［2-3］。三陰性乳腺癌在西方人群乳腺癌中占所有乳腺癌的12%～17%［4］，非洲裔美國人和非洲女性發(fā)病率較高，可高達50%。亞洲女性發(fā)病率與白人女性相似，BRCA1突變患者中更多見［2］。此類型乳腺癌好發(fā)于相對年輕的婦女，細胞分化差、具有高度侵襲性。確診為早期三陰性乳腺癌的患者1～3年內(nèi)早期復(fù)發(fā)風(fēng)險高，并且絕大多數(shù)死亡發(fā)生于治療后的第1個5年內(nèi)［5］。

由于三陰性乳腺癌對內(nèi)分泌治療及分子靶向治療不敏感，因此化療是三陰性乳腺癌患者主要的全身治療手段。由于含蒽環(huán)和紫杉類藥物的方案在早期已應(yīng)用于早期乳腺癌的術(shù)后輔助治療或新輔助治療，疾病發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后往往缺乏有效的藥物。為了便于臨床醫(yī)師全面了解三陰性乳腺癌，現(xiàn)將與此相關(guān)的基礎(chǔ)和臨床研究作一總結(jié)。

1 三陰性乳腺癌分子分型

三陰性乳腺癌和基底樣型乳腺癌有一定的重疊性，其中約80%為基底樣型乳腺癌［4］。Prat等［6］分析了412例三陰性乳腺癌患者和473例基底樣型乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)其中分別有21.4%和31.5%的患者為非基底樣型和非三陰性乳腺癌?；讟有腿幮匀橄侔┹^非基底樣型三陰性乳腺癌，異質(zhì)性更加顯著，預(yù)后也更差。非基底樣型的三陰性乳腺癌可分為腔面型、HER-2富集型、claudin-low型等亞型，其中HER-2富集型的基因表達譜和一般HER-2陽性乳腺癌一樣，但是HER-2低表達且沒有擴增。三陰性乳腺癌主要是浸潤性導(dǎo)管癌，其還包含一些預(yù)后相對較好的特殊組織學(xué)類型，如低危(典型)髓樣癌、化生性癌及腺樣囊性癌等［7］。

三陰性乳腺癌和基底樣型乳腺癌均可以進一步分型。有研究利用mRNA表達譜的聚類分析將三陰性乳腺癌分為以下6個亞型：基底樣型1、基底樣型2、間充質(zhì)型、間充質(zhì)干細胞型、免疫調(diào)節(jié)型以及雄激素受體陽性型［8］。間充質(zhì)型易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，基底樣亞型易發(fā)生肺轉(zhuǎn)移。這些分型對治療也可能會產(chǎn)生影響，來自基礎(chǔ)和早期臨床研究的結(jié)果提示，基底樣亞型對鉑類藥物的療效較好，間充質(zhì)型對PI3K/mTOR抑制劑敏感，雄激素受體陽性型可能從雄激素受體阻斷劑比卡魯胺中獲益。

2 新輔助化療

三陰性乳腺癌總體相對于非三陰性乳腺癌，病理學(xué)完全緩解(pathological complete remission，pCR)率較高［9-10］。達到pCR的三陰性乳腺癌患者的預(yù)后和非三陰性乳腺癌患者達到pCR的預(yù)后雖差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是未達到pCR的三陰性乳腺癌患者的預(yù)后明顯較差，因而全部三陰性乳腺癌的預(yù)后總體較差。

紫杉類和蒽環(huán)類化療藥物是目前治療三陰性乳腺癌有效的藥物組合。有研究顯示，兩藥聯(lián)合治療的pCR率為25.9%，3年和5年總生存(overall survival，OS)率分別為77.7%和59.1%［11］。除紫杉類和蒽環(huán)類化療藥物聯(lián)合外，有研究顯示兩藥序貫方案在三陰性乳腺癌患者中同樣有效，該方案能使73%的三陰性乳腺癌患者達到pCR；但該試驗為小樣本試驗，三陰性乳腺癌患者僅有11例［12］。依沙匹隆治療三陰性乳腺癌的療效較好，新輔助治療非三陰性乳腺癌的pCR為18%，而三陰性乳腺癌達26%。

鉑類和抗血管生成藥物是除紫杉、蒽環(huán)類外的重要選擇。三陰性乳腺癌存在一定的DNA損傷修復(fù)障礙，提示其對烷化劑及鉑類等作用于DNA的藥物較為敏感。有研究顯示，BRCA-1突變的三陰性乳腺癌患者對鉑類藥物更為敏感［13-14］。但也有研究顯示，即使不經(jīng)BRCA-1突變檢測，經(jīng)4個療程的單藥順鉑化療后三陰性乳腺癌的pCR率仍可達到22%［15］。

另外，針對三陰性乳腺癌患者，一系列前瞻性研究正在開展，其中還包括了西妥昔單抗(EGFR單抗)、依維莫司(mTOR抑制劑)、PARP1抑制劑和貝伐珠單抗等靶向藥物，需要等待進一步的結(jié)果來決定是否改變臨床實踐。

3 輔助化療

早期三陰性乳腺癌預(yù)后較差，預(yù)后因素和非三陰性乳腺癌也不完全相同，如主要預(yù)后因素是淋巴結(jié)狀態(tài)，但轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目的多少對預(yù)后影響不大。對三陰性乳腺癌患者，將蒽環(huán)類和紫杉類藥物納入輔助化療方案已經(jīng)基本達成共識，但總體預(yù)后仍較差。劑量密集化療可作為選擇，但鉑類藥物和抗血管生成藥物在三陰性乳腺癌輔助治療中至今仍無證據(jù)支持。

在FINXX研究中，全組意向性人群分析主要和次要研究終點的結(jié)果均為陰性，即在多西他賽、表柔比星和環(huán)磷酰胺方案中加入卡培他濱并不能提高患者的無復(fù)發(fā)生存率(recurrencefree survival，RFS，HR=0.79，95%CI：0.60～1.04，P=0.087)；TX/CEX組和T/CEF組的5年RFS分別為86.6%和84.1%。但亞組分析提示三陰性乳腺癌患者及初診時已有3個以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者可以從卡培他濱的輔助化療中獲益，提高其乳腺癌特異性生存(HR=0.64，95%CI：0.44～0.95，P=0.027)和RFS［16］。USON01062試驗比較了4個周期AC方案(多柔比星+環(huán)磷酰胺)序貫4個周期T方案(多西他賽)與4個周期AC方案序貫4個周期TX方案(多西他賽+卡培他濱)輔助化療的療效，中位隨訪5年，結(jié)果顯示，AC→TX組患者的OS顯著優(yōu)于AC→T組(P=0.011)，提示三陰性乳腺癌患者可從含卡培他濱的輔助化療方案中獲益。國內(nèi)1項多中心Ⅲ期CBCSG 010研究旨在評估卡培他濱在三陰性乳腺癌輔助治療中的價值，其研究結(jié)果將進一步提供其安全性和療效數(shù)據(jù)。

4 姑息化療

4.1 化療藥物

由于含蒽環(huán)和紫杉類藥物的方案在新輔助治療或術(shù)后輔助治療中的應(yīng)用，使得患者在疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時常常對其已經(jīng)耐藥。復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的一、二和三線化療的中位有效持續(xù)時間分別只有12、9和4周左右，因此尋找其他有效的化療藥物成為關(guān)鍵。如上所述，鉑類藥物可以與雙鏈DNA交聯(lián)，阻滯DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄并最終導(dǎo)致細胞死亡，因此鉑類藥物是三陰性乳腺癌治療的有效選擇。與鉑類不同，吉西他濱屬細胞周期特異性抗腫瘤藥物。有研究顯示吉西他濱和順鉑聯(lián)合具有協(xié)同效應(yīng)，可增強細胞毒作用，并克服順鉑的耐藥性［17］。

1項單中心回顧性試驗研究［18］顯示，與非三陰性乳腺癌相比，三陰性乳腺癌者接受吉西他濱與順鉑(GP)治療后的中位PFS較長(5.3個月 vs 1.7個月，P=0.058)，提示該方案對三陰性乳腺癌較非三陰性乳腺癌具有更好的療效。另有少數(shù)研究將吉西他濱與其他鉑類聯(lián)合，如Maisano等［19］開展的Ⅱ期試驗中對31例蒽環(huán)和紫杉類治療后發(fā)生轉(zhuǎn)移的三陰性乳腺癌患者，給予吉西他濱及卡鉑(GC)一線治療，中位隨訪時間34個月后，發(fā)現(xiàn)GC方案治療緩解率達32%，中位疾病進展時間(time to progression，TTP)和OS分別為5.5個月和11個月；Ⅲ/Ⅳ級血液學(xué)毒性如中性粒細胞減少(56%)、血小板減少(33%)，非血液學(xué)毒性如肝轉(zhuǎn)氨酶升高(19%)及乏力(10%)，總體不良反應(yīng)可耐受，無治療相關(guān)性死亡。盡管鉑類藥物為主方案尚未確立為一線標準治療方案，但是由于缺乏有效方案，吉西他濱與鉑類聯(lián)合方案目前已成為轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的主要臨床治療選擇之一。

肢體語言(體態(tài)語)也稱為態(tài)勢、身姿語、體語，是通過目光、表情、手勢、姿勢、服飾等方式傳遞信息的一種有效的無聲語言形式，是人類運用姿態(tài)和姿勢等輔助言辭表達情感的能力與技巧。

除與鉑類聯(lián)合外，少數(shù)研究嘗試將吉西他濱與非鉑類藥物聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌。如Aogi等［20］在日本的轉(zhuǎn)移性或不可手術(shù)的局部晚期乳腺癌患者中研究了吉西他濱聯(lián)合紫杉醇一線治療的療效及安全性。入組62例患者中包含三陰性乳腺癌患者14例，在接受了平均7.5個療程的GT方案化療后，客觀有效率為35.7%，中位TTP 6個月(1.4～7.3個月)?？傮w人群中最常見的Ⅲ級及以上的不良反應(yīng)包括中性粒細胞減少(82.1%)、白細胞減少(62.5%)，但試驗中無粒缺性發(fā)熱發(fā)生，無需血小板輸注治療，另外ALT升高的發(fā)生率為14.3%，可能與該試驗入組了近1/3的肝轉(zhuǎn)移患者有關(guān)。該試驗結(jié)果提示GT方案在日本的晚期乳腺癌包括三陰性乳腺癌患者中，有一定療效且不良反應(yīng)可耐受。并且該研究者認為，作為晚期乳腺癌患者的有效治療之一的GT聯(lián)合方案同樣可用于轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌人群。除此以外，臨床不乏將吉西他濱與其他非鉑類藥物如長春瑞濱、卡培他濱等聯(lián)合應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的嘗試，但都缺乏在轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌中的研究結(jié)果。

此外，筆者正開展一項Ⅲ期臨床試驗，旨在比較GT與GP方案一線治療晚期三陰性乳腺癌的PFS，同時也可為臨床提供關(guān)于吉西他濱聯(lián)合順鉑方案更確切全面的療效和安全性數(shù)據(jù)。

4.2 化療聯(lián)合靶向治療

隨著靶向藥物在HER-2陽性乳腺癌中的成功應(yīng)用，人們更希望在三陰性乳腺癌亞組人群中找到有效的治療靶點，以期進一步改善其生存。

重組人源化單克隆抗體貝伐珠單抗可抑制腫瘤血管生成，RIBBON-2 Ⅲ期臨床研究在HER-2陰性患者中比較了貝伐珠單抗聯(lián)合單藥化療(包括紫杉類、吉西他濱、卡培他濱、長春瑞濱)與單藥化療相比的療效和安全性，入選人群中超過1/5為轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者［21］。試驗結(jié)果顯示，除長春瑞濱組外，各治療亞組中聯(lián)合貝伐珠單抗者均有不同程度的PFS獲益，且各組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.2843)；貝伐珠單抗聯(lián)合單藥化療與單藥化療在OS方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(18.0個月 vs 6.4個月，HR=0.90；95%CI：0.71～1.14，P=0.374 1)。在客觀緩解率(objective response rate，ORR)方面，紫杉類、吉西他濱和卡培他濱單藥聯(lián)合貝伐珠單抗具有更高的ORR(紫杉類：48.7% vs 38.3%；吉西他濱：32.9% vs 15.0%；卡培他濱：35.8% vs 15.4%)，但長春瑞濱單藥聯(lián)合貝伐珠單抗的ORR較低(26.1% vs 52.6%)。但貝伐單抗治療三陰性乳腺癌的薈萃分析提示，貝伐單抗在OS方面無顯著優(yōu)勢。最近Lobo等［22］開展的Ⅱ期臨床試驗，將吉西他濱和白蛋白紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗用于HER-2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療，其中入組14例(44.8%)三陰性乳腺癌患者，經(jīng)聯(lián)合治療后最佳療效評估，5例(38.4%)達完全緩解，4例(30.7%)部分緩解，2例(6.9%)穩(wěn)定，18個月時的PFS率和OS率分別達到10.6%和82.5%，不良反應(yīng)包括Ⅲ/Ⅳ級的粒缺性發(fā)熱、感染、白細胞或血小板減少以及周圍神經(jīng)病變等，無治療相關(guān)性死亡。該研究提示，吉西他濱和白蛋白紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗治療在轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者中的療效值得進一步研究。

由于三陰性乳腺癌中EGFR的高表達，EGFR單克隆抗體西妥昔單抗同樣受到關(guān)注。但Carey等［23］的研究顯示，在102例三陰性乳腺癌患者中，單用西妥昔單抗和西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑的有效率分別為6%和16%；治療初期既使用西妥昔單抗和卡鉑聯(lián)合方案的有效率為17%；在13例EGFR通路激活的患者中，該治療方案僅5例有效，提示EGFR通路在三陰性乳腺癌中的價值有限。

多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1(poly adenosine diphosphate-ribose polymerase 1，PARP1)是DNA單鏈斷裂修復(fù)的關(guān)鍵酶，對具有BRCA-1和BRCA-2基因突變的乳腺癌患者更為敏感。PARP1抑制劑Iniparib，可能阻止三陰性乳腺癌細胞的自身修復(fù)，從而達到殺滅腫瘤細胞的目的。O’Shaughnessy等［24］的Ⅱ期臨床研究比較了吉西他濱、卡鉑、Iniparib三藥聯(lián)合與吉西他濱、卡鉑聯(lián)合化療對轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的有效性及安全性。結(jié)果顯示，化療聯(lián)合Iniparib后可將ORR從32%提高到52%(P=0.02)，中位PFS分別為5.9個月和3.9個月(HR=0.59，P＜0.01)，中位OS分別達12.3個月與7.7個月(HR=0.57，P=0.01)；兩組間不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。隨后進行的更大規(guī)模的Ⅲ期臨床試驗，卻最終未能證實Iniparib聯(lián)合化療較單純吉西他濱和卡鉑化療改善三陰性乳腺癌患者OS和PFS的結(jié)論。該研究入組包括一線及二、三線治療的患者，總體人群中聯(lián)合治療組與單純化療組的中位OS分別為11.8個月和11.1個月(HR=0.88，P=0.284)，中位PFS分別為5.1個月和4.1個月(HR=0.79，P=0.027)，ORR為34%與30%。亞組分析顯示，GC化療基礎(chǔ)上聯(lián)合Iniparib在一線治療人群中不能進一步改善PFS、OS，而二、三線治療中可能有獲益，此結(jié)果仍需進一步研究證實。盡管該研究未能證實PARP1抑制劑在轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌中的療效，但此項試驗是目前為止在此亞型人群中最大的1項Ⅲ期試驗，其結(jié)果至少證明吉西他濱和卡鉑雙藥聯(lián)合方案是一個安全有效的治療三陰性乳腺癌方案，該方案已經(jīng)收入2013年NCCN指南。

5 總 結(jié)

三陰性乳腺癌作為乳腺癌的一種特殊亞型，對內(nèi)分泌治療及抗HER-2治療無效，化療是其唯一可用的藥物治療，但目前仍沒有統(tǒng)一標準的化療方案。早期三陰性乳腺癌的主要藥物是蒽環(huán)類和紫杉類，其他化療藥物的循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)尚不足。在轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌治療中，哪些化療藥物聯(lián)合療效更具優(yōu)勢，我國正在進行的Ⅲ期隨機臨床研究有望為此提供更多的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。以紫杉類藥物為基礎(chǔ)的方案和吉西他濱聯(lián)合卡鉑方案已經(jīng)收錄到NCCN指南推薦方案中，其他臨床常用的藥物有卡培他濱、長春瑞濱等。

［參 考 文 獻］

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Progress on chemotherapy for triple negative breast cancer

NI Chen, LI Ting, WU Zhen-hua, HU Xi-chun (Department of Medical Oncology, Fudan University Shanghai Cancer Center; Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

HU Xi-chun E-mail: xchu2009@hotmail.com

Triple negative breast cancer (TNBC), as a special molecular subtype of breast cancer, is nonresponsive to endocrine therapy or commercially available targeted therapy. It is characterized by early recurrence, rapid progression and poor prognosis. This systemic and comprehensive overview was focused on recent progress on molecular subtyping of triple negative breast cancer and its possible clinical value, chemotherapeutic agents and chemotherapy regimens, and combination of chemotherapy with potential molecular targeting agents.

Triple negative breast cancer; Molecular subtypes; Neoadjuvant chemotherapy; Adjuvant chemotherapy; Palliative chemotherapy

10.3969/j.issn.1007-3969.2014.04.013

R737.9

A

1007-3639(2014)04-0316-05

2013-09-10

2013-12-05）

國家自然科學(xué)基金面上項目(No：81372846)；上海市衛(wèi)生局科研項目(No：滬衛(wèi)科教201049)。

胡夕春 E-mail:xchu2009@hotmail.com