李 郁 ，劉 磊(烏魯木齊市第一人民醫(yī)院，烏魯木齊 830000)

難治性肺炎是指病情嚴(yán)重或病程延長、經(jīng)抗感染藥積極治療仍無改善、遷延不愈甚至惡化的一類肺炎，常見類型為無反應(yīng)性肺炎、進展性肺炎、不吸收性肺炎、重癥肺炎等。目前難治性肺炎已成為臨床醫(yī)學(xué)的一大難題，筆者在對難治性肺炎患者開展臨床藥學(xué)工作中總結(jié)出一些抗感染經(jīng)驗，以供參考。

1 感染難治性病原體

感染難治性病原體包括:感染強毒力的病原菌如金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌等;感染多耐藥菌如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、鮑曼不動桿菌等;感染易產(chǎn)生生物被膜(bacterial biofilm，BF)的致病菌如銅綠假單胞菌(PA)，BF 使抗菌藥不能有效地作用于細菌。例如:患兒，女性，3 歲，為腦癱患兒，長期在門診做功能訓(xùn)練，因肺部感染收入重癥監(jiān)護病房(ICU)，最高體溫(Tmax)＞40 ℃，白細胞計數(shù)(WBC)為38．2 ×109/L↑，中性粒細胞百分比(NE%)為76．6%↑，血沉(ESR)為56 mm/h↑，降鈣素元(PCT)為5．6 ng/L↑。使用頭孢哌酮/舒巴坦3 d 無效，改用亞胺培南/西司他丁治療3 d 無效。痰培養(yǎng)示:大腸埃希菌［產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)］，對左氧氟沙星、頭孢哌酮/舒巴坦、美羅培南、哌拉西林/三唑巴坦等敏感。據(jù)藥物敏感性試驗結(jié)果調(diào)整為哌拉西林/三唑巴坦+左氧氟沙星抗感染，治療4 d 無效。藥師建議:停用抗菌藥物3 d后行血培養(yǎng)。血培養(yǎng)結(jié)果顯示:鮑曼不動桿菌，對美羅培南敏感，對頭孢哌酮/舒巴坦中介敏感。藥師建議:給予磷霉素+150 mg/(kg·d)頭孢哌酮/舒巴坦持續(xù)緩慢靜脈滴注的時間差攻擊療法。1 d 后患兒體溫下降，3 d 后體溫平穩(wěn)，治療10 d 胸部X 線顯示完全吸收，轉(zhuǎn)至普通病房。分析:(1)病原菌的確立:痰培養(yǎng)結(jié)果示ESBL 感染，哌拉西林/三唑巴坦+左氧氟沙星是經(jīng)典治療ESBL 方案;我院亞胺培南/西司他丁對腸道革蘭陰性桿菌敏感率達100%，但臨床治療無效，可能存在其他感染，因此停用抗菌藥物3 d，進行血培養(yǎng)以指導(dǎo)治療，培養(yǎng)出鮑曼不動桿菌。(2)宿主特點:患兒為腦癱，免疫功能低下、長期在醫(yī)院治療并接受各種侵襲性治療、常使用抗菌藥物，具有感染鮑曼不動桿菌的高危因素，結(jié)合血培養(yǎng)結(jié)果基本確定致病菌為鮑曼不動桿菌。(3)病原菌的特點:鮑曼不動桿菌為非發(fā)酵革蘭陰性桿菌，耐藥性極強，對全部氨基青霉素及第1、2 代頭孢菌素天然耐藥，對目前使用的大多數(shù)抗菌藥物都可能耐藥;亞胺培南、美羅培南對鮑曼不動桿菌屬均有抗菌活性，但近年來其敏感性亦有下降。(4)抗菌藥物的選擇:亞胺培南/西司他丁中樞系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率較高，尤其對于有腦部疾病的患兒不宜使用。頭孢哌酮/舒巴坦對多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對鮑曼不動桿菌有良好活性且細菌清除率高，舒巴坦對不動桿菌屬有較強的抗菌活性，能不可逆地結(jié)合不動桿菌的青霉素結(jié)合蛋白2(PBP2)。磷霉素+頭孢哌酮/舒巴坦時間差攻擊療法為治療多重耐藥的不動桿菌感染的新徑［1］。(5)給藥方案的確定:磷霉素具有非致死性損傷細菌的作用，使抗菌藥物與細菌靶位持續(xù)結(jié)合，對抗泵出機制，導(dǎo)致細菌恢復(fù)生長的時間延長［2］;同時磷霉素還可以破壞不動桿菌細胞壁，利于頭孢哌酮/舒巴坦進入菌體內(nèi)靶位，二者聯(lián)合具有協(xié)同殺菌作用。故先靜脈滴注磷霉素，2 h 后緩慢靜脈滴注頭孢哌酮/舒巴坦。該藥為時間依賴型抗菌藥物，當(dāng)藥物濃度高于最低抑菌濃度(MIC)的時間(T＞MIC)為給藥間隔的50%臨床療效較好，且較大濃度時對革蘭陰性菌可產(chǎn)生抗菌藥物后效應(yīng)(PAE)，抗菌藥物與細菌接觸時間越長，PAE 越長，療效越好。故通過增加劑量、緩慢滴注的方法達到將中介變敏感的目的。

2 宿主原因?qū)е虏≡w清除困難，感染部位達不到MIC

病原菌明確、敏感抗菌藥無效時，還應(yīng)考慮其他因素，如:患者是否存在免疫功能障礙、特異性體質(zhì)使藥物不能在感染部位達MIC、有無導(dǎo)管相關(guān)性感染、是否存在局部引流障礙等。此時僅給予敏感的抗菌藥物是不夠的，必須輔以其他措施。例如:患者，男性，76 歲，既往有肺結(jié)核(TB)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、矽肺Ⅱ期末、支氣管擴張、肺動脈高壓等基礎(chǔ)疾病。主因“反復(fù)咳嗽、咳痰27 年，加重伴喘憋6 個月，發(fā)熱15 d”以慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作(AECOPD)入院。胸部X線片示:雙肺感染、肺尖陳舊病灶、胸膜肥厚黏連;血氣分析示Ⅰ型呼吸衰竭;C 反應(yīng)蛋白(CRP)為102 mg/L;ESR 為86 mm/h。入院后靜脈滴注頭孢他定7 d 無效，據(jù)藥物敏感性試驗結(jié)果改用亞胺培南/西司他丁鈉+左氧氟沙星治療10 d 無效，以高劑量頭孢哌酮/舒巴坦持續(xù)緩慢滴注的方案治療6 d 無效。藥師建議肺部灌洗時局部注射阿米卡星同時靜脈滴注阿奇霉素+頭孢哌酮/舒巴坦。以上治療2 d 后患者體溫正常，5 d 后粒細胞計數(shù)正常，咳喘明顯減輕，體溫平穩(wěn)，8 d 后出院。分析:(1)病原學(xué)的確立:按《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007 年修訂版)》［3］評級，患者病情評估為Ⅲ級，Ⅲ級AECOPD 常見的致病菌為肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯菌、PA、腸桿菌屬等;支氣管擴張常見的定植菌為PA。(2)宿主臨床特點:老年患者、病程長、重癥、反復(fù)感染并有多種肺部基礎(chǔ)疾病;COPD 嚴(yán)重惡化;有抗菌藥物頻繁使用史、PA 分離史;具有PA 感染的高危因素。期間多次規(guī)范血培養(yǎng)及痰培養(yǎng)病原菌均為PA，頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南/西司他丁鈉為敏感藥物，基本確定致病菌為PA。(3)病原菌的特點:PA 對多種抗菌藥物耐藥且在治療中極易產(chǎn)生耐藥，不恰當(dāng)?shù)闹委?～4 d 就可產(chǎn)生耐藥，其嚴(yán)重的耐藥性與產(chǎn)生BF 密切相關(guān)。BF 對免疫功能的負性影響，有益于感染的發(fā)生、發(fā)展，且不利于抗感染治療［4］，因此對BF 形成的預(yù)防和控制比BF 形成后再利用藥物殺滅更為重要且有效。(4)藥物學(xué)特點:前期使用亞胺培南/西司他丁鈉、左氧氟沙星、頭孢哌酮/舒巴坦3 種藥均對產(chǎn)ESBL 酶的PA 有強大的殺滅作用，病情仍進行性發(fā)展，需重新評估病情及個體特點:體外實驗敏感的超廣譜抗菌藥物無效的原因可能是由于嚴(yán)重的肺部感染，氣-血屏障纖維組織包裹，以及長期慢性感染導(dǎo)致肉芽組織形成，局部難以達到有效藥物濃度。(5)給藥方案的確定:局部治療可提高病灶局部的藥物濃度，增強殺菌效果［5］，適用于嚴(yán)重的肺部感染、肺炎伴肺不張、肺膿腫等疾病。因此建議在行支氣管灌洗時給予局部注射阿米卡星。阿米卡星對多數(shù)氨基糖苷類鈍化酶穩(wěn)定，臨床上細菌對之耐藥相對較低，有強大的抗PA、結(jié)核分枝桿菌(TB)等菌屬的作用，且有較長的PAE。阿奇霉素有對抗銅綠假單胞菌合成BF 的作用，并對BF 有較強的穿透力。損傷BF 后，可使頭孢哌酮/舒巴坦易于滲透、深入而起效，達到協(xié)同作用［6］。

3 合理分析和應(yīng)用臨床信息，盡可能明確病原菌

盡早明確病原體是抗感染的關(guān)鍵所在，但藥物敏感性試驗受標(biāo)本采集的部位、采樣方法、保存和送檢、培養(yǎng)和鑒定方法、細菌濃度、正常定植菌、應(yīng)用抗菌藥情況等影響。因此，病原體的評估還需要結(jié)合臨床各種信息，包括:病史、發(fā)病場所、年齡、職業(yè)、生活史、飲食史、基礎(chǔ)疾病、正在接受的治療;癥狀和體征如起病急緩，痰的顏色、性狀和氣味，肺部羅音性質(zhì)和部位等;輔助檢查如血常規(guī)、影像學(xué)、組織病理以及流行病學(xué)等信息綜合判斷病原體。例如:患兒，男性，第1 胎第1 產(chǎn)(G1P1)，20 d，體質(zhì)量為2．9 kg，以“宮內(nèi)感染性肺炎合并低氧血氧、感染性休克”收入新生兒監(jiān)護病房(NICU)。入院輔助檢查:消化道造影示先天性食管閉鎖;血常規(guī)示:WBC 為21 ×109/L↑，NE%為74．6%↑，ESR 為36 mm/h↑，PCT 為3．2 ng/L↑、CRP 為22 mg/L↑;行食管吻合術(shù)后血氣分析示Ⅱ型呼吸衰竭;痰培養(yǎng):MRSA(++++)，對哌拉西林/三唑巴坦敏感。給予哌拉西林/三唑巴坦3 d 無效，改為萬古霉素+甲硝唑治療7 d 無效。藥師建議:給予美羅培南+甲硝唑抗感染、中小劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉輔助治療。歸轉(zhuǎn):2 d 后患兒病情明顯好轉(zhuǎn)，5 d 后降階梯使用頭孢西丁抗感染，10 d 后出院。分析:(1)病原學(xué)的確定:雖純培養(yǎng)為MRSA，但足量萬古霉素?zé)o效，需對藥物敏感性試驗審慎分析。從流行病學(xué)考慮，宮內(nèi)吸入性肺炎病原菌主要以大腸埃希菌為主的革蘭陰性菌、厭氧菌、金黃色葡萄球菌感染;膈肌以上手術(shù)后合并感染，病原菌多為金黃色葡萄球菌;從用藥史看，足量萬古霉素?zé)o效，排除為革蘭陽性菌;從臨床特點看，大量稀薄白色黏痰，精神反應(yīng)差，符合革蘭陰性菌感染特點;從病史看，住NICU 10 d，使用呼吸機8 d，使用廣譜、強效抗菌藥物7 d 以上，具有感染耐藥易產(chǎn)BF的革蘭陰性菌如PA、大腸埃希菌等的高危因素，因此高度懷疑致病菌為產(chǎn)ESBL 的大腸埃希菌及厭氧菌。(2)病情嚴(yán)重程度評估:患兒感染性休克、精神反應(yīng)差、食管吻合術(shù)后病變擴大＞50%、Ⅱ型呼吸衰竭需行機械通氣治療，病情危重。(3)抗感染方案的確定:降階梯治療。給予美羅培南抗感染、甲硝唑增強抗厭氧菌力度，中小劑量較長療程的糖皮質(zhì)激素(GC)甲潑尼龍琥珀酸鈉用于感染性休克，有利于休克的逆轉(zhuǎn)，改善器官功能損害，降低病死率［7］。病情穩(wěn)定后降階梯使用頭孢西丁抗感染:頭孢類抗菌藥物對產(chǎn)ESBL 的病原體無效，而頭霉素類對之敏感且對厭氧菌作用強，適用于產(chǎn)ESBL 酶的多耐藥菌及厭氧菌混合感染。小結(jié):當(dāng)臨床效應(yīng)與實驗室結(jié)果相矛盾時，應(yīng)對臨床資料審慎分析，正確評估病原菌。對于重癥感染目前推廣的優(yōu)化策略包括:降階梯治療、轉(zhuǎn)換治療等。降階梯治療是將抗感染經(jīng)驗性治療與靶向治療有機統(tǒng)一，對重癥感染早期使用足夠的抗菌治療最有可能改善患者的預(yù)后降低死亡，因此初始抗感染治療須“一步到位”，針對最可能的致病菌選用抗菌藥，同時覆蓋按分布頻度排序居前3—4 位的病原菌，當(dāng)獲得培養(yǎng)結(jié)果和治療反應(yīng)的評估后及時降階梯治療即廣譜降為窄譜，待病情控制穩(wěn)定后及時轉(zhuǎn)換治療即靜脈轉(zhuǎn)為口服序貫治療。恰當(dāng)及時的輔助治療可切實維護重要臟器功能，預(yù)防急性呼吸窘迫綜合征和多臟器衰竭等危及生命的并發(fā)癥。

4 經(jīng)驗性治療也需有針對性

經(jīng)驗性治療不是盲目治療，需據(jù)病情嚴(yán)重程度、高危因素、病史、用藥史、感染部位、臨床特點結(jié)合流行病學(xué)資料與本地區(qū)和局域微生物耐藥情況等臨床信息推斷可能致病菌，使經(jīng)驗性治療最可能接近目標(biāo)，盡可能具有針對性。例如:患兒，14 歲，為血小板減少性紫癜患者，因社區(qū)獲得性肺炎(CAP)入院。輔助檢查:胸部CT 示雙側(cè)肺炎，肺實質(zhì)損害;B超示:急性化膿性闌尾炎并穿孔，周圍膿腫，盆腹腔有積液。入院后給予頭孢噻肟鈉2 d 無效，換為頭孢吡肟+阿奇霉素+替硝唑治療5 d 無效;給予替考拉寧+亞胺培南治療7 d，病情進行性發(fā)展。藥師建議:四聯(lián)抗結(jié)核試驗性治療。歸轉(zhuǎn):1 周后患兒病情好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)入結(jié)核病醫(yī)院。分析:(1)病原學(xué)的確立:從用藥史看，目前使用的抗菌藥物已覆蓋革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、支原體、厭氧菌且力度足夠，無效原因需考慮抗菌藥物覆蓋盲區(qū)如特殊病原菌感染(卡氏肺孢子菌、結(jié)核分枝桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌及真菌)等;從臨床特點看，患兒低熱、乏力、消瘦等全身中毒癥狀符合結(jié)核分枝桿菌感染特點;從生活環(huán)境因素看，患兒家庭環(huán)境較差、營養(yǎng)差、居住環(huán)境陰濕且新疆為結(jié)核病高發(fā)區(qū)，具有感染結(jié)核的高危因素;從輔助檢查看，影像學(xué)提示結(jié)腸結(jié)核可能性大，故高度懷疑致病菌為結(jié)核分枝桿菌。(2)結(jié)核分枝桿菌的特點:單用抗菌藥物極易耐藥，需早期、規(guī)則、長期、聯(lián)合治療。(3)給藥方案的確立:我國為結(jié)核高發(fā)、高耐藥國，患兒有基礎(chǔ)疾病、免疫功能低下，故建議四聯(lián)抗結(jié)核試驗性治療。

5 根據(jù)藥動學(xué)(PK)和藥效學(xué)(PD)選用恰當(dāng)?shù)目咕幬?/h2>

抗菌藥物的PK/PD 是反應(yīng)抗菌藥物、致病菌和人體三者之間關(guān)系的確切參數(shù)，根據(jù)病原體及抗菌藥物的PK/PD 特點，選擇具有高度針對性或敏感的抗菌藥物、制定相應(yīng)給藥方案在抗感染中非常重要。例如:第3 代頭孢菌素中，頭孢他定對銅綠假單胞菌最為敏感，頭孢曲松對耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)有效率高，頭孢噻肟鈉對腸道革蘭陰性桿菌敏感率高;第4 代頭孢菌素對產(chǎn)AmpC 酶的病原菌敏感;頭孢米諾抗菌譜與吸入性肺部感染致病菌譜相近;磷霉素具有分子小、滲透性強、結(jié)構(gòu)在體內(nèi)穩(wěn)定、滅活酶對其作用甚微以及具有抗炎、抗過敏和免疫增強作用及“抗菌增效作用”等特點。將這些特點應(yīng)用于臨床，可達到最佳的臨床療效并延長抗菌藥物使用壽命。

面對難治性感染要全面了解患者臨床信息，綜合分析難治性肺炎的難之所在、療效不佳的原因。許多病例是多難點并存，治療時應(yīng)抓住主要矛盾，兼顧各方面因素。在難治性肺炎中:(1)盡早查明病原、根據(jù)病原種類選用敏感抗菌藥物仍是抗感染的關(guān)鍵所在，因此分析臨床信息、確定病原菌至關(guān)重要;(2)根據(jù)抗菌藥物PK/PD 特點、患者特點選擇對病原體高度敏感且易達到染部位的抗菌藥物;(3)給藥方案的制定往往也是決定治療成敗的關(guān)鍵因素，包括給藥時間、劑量、給藥途徑、給藥頻次、給藥順序、療程長短等，同時關(guān)注患者每個用藥細節(jié)及用藥反應(yīng)，尋找治療切入點;(4)加強綜合治療，處理感染灶，控制基礎(chǔ)疾病，進行營養(yǎng)免疫支持，調(diào)節(jié)微生態(tài)平衡等;(5)重視患者的每個臨床環(huán)節(jié)，各個環(huán)節(jié)治療的成敗往往決定整個治療的成敗。

［1］ 龐曉軍，周宏偉，韋華．治療多重耐藥的鮑曼氏不動桿菌感染的臨床探究［J］．中國藥學(xué)雜志，2009，44(5):397-398．

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