羅一沖 ，普燕芳(1．云南省彌勒縣人民醫(yī)院，云南 彌勒 652300;2．云南省第一人民醫(yī)院，昆明 650032)

門靜脈高壓的基本病理生理特征是門靜脈系統(tǒng)血流受阻和(或)血流量增加，門靜脈及其屬支血管內(nèi)靜力壓升高并伴側(cè)支循環(huán)形成，各種原因所致的肝硬化是導(dǎo)致門靜脈高壓的最常見病因。門靜脈高壓臨床主要表現(xiàn)為腹水、肝性腦病、食管胃靜脈曲張(gastroesophageal varices，GOV)出血等，其中GOV出血病死率最高，是最常見的消化系統(tǒng)急癥之一［1］。非選擇性β 受體阻斷劑(nonselective beta-blocker，NSBB)在國內(nèi)外多個指南或共識中推薦用于肝硬化GOV 出血的一級預(yù)防和二級預(yù)防［1-3］，本文淺談其使用，旨在為臨床提供有用參考。

1 NSBB 相關(guān)研究

1.1 作用機(jī)制

NSBB 可同時阻滯β1和β2腎上腺素受體，其作用機(jī)制包括2 個方面［4］:一是阻斷心臟β1受體從而減少心輸出量，致使內(nèi)臟循環(huán)血容量相對減少，進(jìn)而降低門靜脈壓;二是阻斷內(nèi)臟血管β2受體，反射性使內(nèi)臟血管α 受體活性增加，內(nèi)臟動脈收縮，門靜脈和肝動脈血流量減少，肝竇內(nèi)壓降低，導(dǎo)致門靜脈壓下降，選擇性減少奇靜脈血流，而預(yù)防曲張靜脈出血。

1.2 一級預(yù)防作用

我國的相關(guān)共識［1］中不推薦肝硬化無靜脈曲張者使用NSBB 預(yù)防出血，而對于輕度靜脈曲張(出血風(fēng)險不大，如Child-Pugh A 或紅色征陰性)也未推薦;對于輕度靜脈曲張(出血風(fēng)險較大，如Child-Pugh B、C 或紅色征陽性)及中、重度靜脈曲張(出血風(fēng)險不大)都推薦NSBB 用于一級預(yù)防(預(yù)防首次出血);中、重度靜脈曲張(出血風(fēng)險較大)推薦NSBB 或內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎術(shù)(EVL)，特別是存在NSBB 禁忌證或不耐受時考慮EVL 治療，當(dāng)然高危出血風(fēng)險者也可行內(nèi)鏡下硬化劑注射治療(EIS)。程金偉等［5］對納入的9 個隨機(jī)對照試驗研究認(rèn)為，普萘洛爾預(yù)防肝硬化初次上消化道出血的作用顯著，并可降低總死亡率以及出血所致的死亡率;肝功能的狀況和腹水的有無是影響普萘洛爾的預(yù)防效果的重要因素，肝功能越差，預(yù)防效果越差;腹水患者預(yù)防效果亦較差。張海月等［6］通過6 個隨機(jī)對照試驗系統(tǒng)評價EVL 和普萘洛爾預(yù)防肝硬化食管靜脈曲張首次出血的療效和安全性，認(rèn)為二者對于初次出血率、出血病死率、總體病死率及不良反應(yīng)發(fā)生率的效果無顯著性差異。李蘭等［7］通過對納入的12 個臨床試驗研究認(rèn)為，NSBB 與EVL 都可作為一級預(yù)防的首選治療方案，二者治療在上消化道出血、出血相關(guān)的死亡率及總死亡率沒有明顯差別。

我們認(rèn)為，肝硬化GOV 出血的一級預(yù)防應(yīng)根據(jù)患者的具體情況選擇NSBB 或EVL，而有使用NSBB 的禁忌證或不耐受時考慮EVL 的選用，當(dāng)然應(yīng)告知患者2 種方案的利弊，考慮患者的意愿而決定方案。

1.3 二級預(yù)防作用

肝硬化GOV 出血的二級預(yù)防(預(yù)防再次出血)在首次靜脈曲張出血l 周后開始進(jìn)行［1］，二級預(yù)防分2 種情況，一種是未接受一級預(yù)防者，建議使用NSBB、EVL、EIS 或藥物與內(nèi)鏡下聯(lián)合治療;另一種是已接受NSBB 進(jìn)行一級預(yù)防者，建議加用EVL 或EIS 治療。程金偉等［8］對普萘洛爾預(yù)防肝硬化并發(fā)上消化道出血進(jìn)行的系統(tǒng)評價表明，普萘洛爾預(yù)防肝硬化上消化道再出血的作用顯著，并可降低再出血所致的死亡率;肝功能狀況是影響普萘洛爾預(yù)防效果的重要因素，肝功能越差，預(yù)防效果越好。柴新等［9］系統(tǒng)評價了普萘洛爾和經(jīng)內(nèi)鏡硬化療法預(yù)防肝硬化靜脈曲張再出血的有效性和安全性，結(jié)果表明二者的治療對于生存率、病死率方面無差異，普萘洛爾再出血發(fā)生率高，但不良反應(yīng)發(fā)生率低，提示了普萘洛爾是預(yù)防肝硬化靜脈曲張繼發(fā)出血的較好選擇。鄭雙英等［10］通過文獻(xiàn)檢索分析比較EVL 與EVL 聯(lián)合NSBB 在食管靜脈曲張破裂出血二級預(yù)防中的療效，雖然二者總病死率無明顯差異，但聯(lián)合組的死亡率要低，而且聯(lián)合組與EVL 組對比再出血風(fēng)險降低方面的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，認(rèn)為EVL 聯(lián)合藥物可作為預(yù)防食管靜脈曲張破裂再出血的首選治療方案。有研究結(jié)果報道［11］，內(nèi)鏡下曲張靜脈內(nèi)注射組織黏合劑聯(lián)合普萘洛爾口服對預(yù)防肝硬化門脈高壓導(dǎo)致的GOV 出血作用顯著，由于持續(xù)地降低門靜脈的壓力，使對閉塞的曲張靜脈的療效得以鞏固，還能預(yù)防其他曲張靜脈的出血，從而能降低再出血率和病死率。

我們認(rèn)為，肝硬化GOV 出血的二級預(yù)防應(yīng)以NSBB 為基礎(chǔ)，根據(jù)患者的意愿、醫(yī)院自身內(nèi)鏡下治療的開展情況等具體情況進(jìn)行選擇。

2 NSBB 的合理應(yīng)用

2.1 禁忌證

在使用NSBB 前應(yīng)考慮其禁忌證［1］:竇性心動過緩、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、心功能衰竭、低血壓、房室傳導(dǎo)阻滯、胰島素依賴性糖尿病、外周血管病變、肝功能Child-Pugh C 級、急性出血期;但應(yīng)注意其中的相對禁忌［3］，如哮喘、胰島素依賴性糖尿病、外周血管病變等。國外有對比研究報道，頑固性腹水的肝硬化患者使用NSBB 有較低的生存率，建議NSBB 禁用于此類患者［12］;相關(guān)指南指出［13］，有頑固性腹水的患者，應(yīng)密切監(jiān)測血壓和腎功能;必須對每例患者仔細(xì)權(quán)衡NSBB 使用的風(fēng)險與獲益;針對那些頑固性腹水患者或出現(xiàn)嚴(yán)重低血壓以及氮質(zhì)血癥加重的患者，應(yīng)考慮停用NSBB 或初始不應(yīng)用。

2.2 用法與用量

臨床使用研究最多的NSBB 為普萘洛爾和納多洛爾，以及正積極研究的兼有α1受體阻斷作用的卡維地洛，其α1受體阻斷作用能擴(kuò)張血管，降低外周血管阻力，可能比傳統(tǒng)NSBB 更有優(yōu)勢，但需要更多的臨床證據(jù)。國外已經(jīng)有隨機(jī)研究報道［14］，卡維地洛長期治療在降低肝靜脈壓力梯度(HVPG)方面至少和普萘洛爾同樣有效。普萘洛爾的初始劑量為10 mg、1 日2 次，漸增至最大耐受劑量;納多洛爾的初始劑量為20 mg、1 日1 次，漸增至最大耐受劑量;卡維地洛的初始劑量為6．25 mg，1 日1 次，漸增至最大耐受劑量。臨床應(yīng)充分理解個體化用藥的重要性，大多數(shù)β 受體阻斷劑都是通過肝酶CYP 中的CYP2D6 代謝，CYP2D6 基因多態(tài)性對β 受體阻斷劑代謝影響較大，攜帶超快代謝型(UM)和慢代謝型(PM)的患者對藥物的反應(yīng)差異可高達(dá)5～15 倍［15］。

2.3 用藥依從性

患者用藥依從性直接影響藥物臨床治療效果和預(yù)后，平春霞等［16］對門靜脈高壓出血患者服用普萘洛爾依從性調(diào)查顯示，患者的依從性受年齡、社會經(jīng)濟(jì)狀況、文化程度、用藥次數(shù)、用藥量、用藥時間、求醫(yī)條件和家庭環(huán)境的影響;堅持服藥者再發(fā)生出血的間隔時間延長，再發(fā)生率低;隨著普萘洛爾治療時間的延長，治療的依從性越差，提示個體化改善患者服藥依從性的問題亟待提出和落實。林奕芬等［17］報道，普萘洛爾常規(guī)治療3 個月后監(jiān)測目標(biāo)的應(yīng)答率僅約1/3，采用社會支持評定量表并結(jié)合自擬的社會背景調(diào)查表研究發(fā)現(xiàn)，家屬對疾病及用藥的知識掌握程度及社會支持度是影響應(yīng)答率的主要因素。

當(dāng)然，一些不良反應(yīng)影響了患者使用NSBB 的依從性，肝硬化患者中最常見的不良反應(yīng)為乏力、頭暈、氣促、性功能障礙，雖然因這些不良反應(yīng)會隨著療程延長和劑量減少而消失，但仍有15%的患者終止治療［3］。一項針對影響NSBB 應(yīng)答率的多因素深入研究發(fā)現(xiàn)［18］，與有應(yīng)答者比較，無應(yīng)答者遵醫(yī)囑率更低(未遵醫(yī)囑測量心率、調(diào)整劑量及驟然停藥)，多因素回歸分析表明影響應(yīng)答率的獨立因素為患者的自護(hù)責(zé)任感、有無遵醫(yī)囑復(fù)診及有無擅自停藥，研究認(rèn)為目標(biāo)護(hù)理模式是提高應(yīng)答率的有效手段，提出了監(jiān)護(hù)重點為“做好用藥目標(biāo)、驟停用藥危害性及遵醫(yī)囑復(fù)診重要性的宣教”。長期服用鹽酸普萘洛爾的患者若突然中斷治療，可能會出現(xiàn)“β 受體阻斷劑撤除綜合征”而發(fā)生因門靜脈壓力劇增所致的GOV 出血或致命性心律失常，故撤除藥物時必須緩慢進(jìn)行，一般應(yīng)每間隔4～7 d逐步遞減藥量。故對患者及家屬進(jìn)行充分的用藥和病情宣教、提高患者依從性是保證藥物有效性和安全性的基礎(chǔ)。

2.4 監(jiān)測目標(biāo)

肝臟功能儲備和HVPG 是決定GOV 出血的重要因素，而HVPG 是評價肝硬化門靜脈高壓患者降低門靜脈壓藥物有效性的可靠指標(biāo)，HVPG 的監(jiān)測也能預(yù)測相關(guān)并發(fā)癥［19］。HVPG正常值為3～5 mmHg(1 mmHg=0．133 kPa)，門靜脈高壓是指HVPG ＞5 mmHg;由于形成靜脈曲張對應(yīng)的HVPG 閾值為10～12 mmHg，故臨床意義的門靜脈高壓是值HVPG≥10 mmHg，而理想的降門靜脈壓目標(biāo)是使HVPG≤12 mmHg 或使HVPG 從基線水平至少下降20%。HVPG 的測定屬于侵入性操作，需配備特殊的器械和具有熟練的技術(shù)，因為需重復(fù)檢查、安全性、費用問題等不易被患者接受，同時也限制了HVPG 測量的廣泛開展。臨床容易操作的監(jiān)測目標(biāo)為:使靜息心率達(dá)55～60 次/min 或靜息心率比基礎(chǔ)心率下降25%以上，但即使達(dá)此監(jiān)測目標(biāo)也有一部分患者對HVPG 下降目標(biāo)無應(yīng)答。有研究分析提出，應(yīng)進(jìn)行大量臨床研究以指導(dǎo)無應(yīng)答者的藥物治療，而且需要與HVPG 相關(guān)性較好的無創(chuàng)性診斷肝硬化門靜脈高壓的方法［20］。不過有研究認(rèn)為［21-24］，NSBB 即使沒有達(dá)到理想降低門脈壓的目標(biāo)，也有潛在的重要作用，如降低腹水、自發(fā)性腹膜炎等并發(fā)癥的發(fā)生。

綜上所述，對大量研究的分析肯定了NSBB 在肝硬化GOV的一級預(yù)防和二級預(yù)防［25］;而且國外指南［2-3］對于出血風(fēng)險不大的輕度靜脈曲張患者也認(rèn)為可以使用NSBB(長期益處尚未證實)。但有研究報道［26］，NSBB 對肝硬化合并輕度靜脈曲張患者，即使在HVPG 監(jiān)測的指導(dǎo)下用藥，亦不能預(yù)防靜脈曲張的發(fā)展、出血和死亡。臨床在使用NSBB 前應(yīng)考慮禁忌證及充分評估患者的獲益與風(fēng)險，根據(jù)患者的病情制定個體化治療方案，讓患者及家屬充分了解病情并給予用藥指導(dǎo)，在使用NSBB 的過程中注意監(jiān)測不良反應(yīng)的發(fā)生及耐受情況，從而提高患者用藥的依從性，保證患者得到有效的治療。

［1］ 中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)鏡學(xué)分會．肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治共識(2008，杭州)［J］．內(nèi)科理論與實踐，2009，4(2):152-158．

［2］ de Franchis R，Baveno V Faculty．Revising consensus in portal hypertension:Report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension［L］．J Hepatol，2010，53(4):762-768．

［3］ Garcia-Tsao G，Sanyal AJ，Grace ND，et al.Prevention and management of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis［J］．Am J Gastroenterol，2007，102(9):2086-2102．

［4］ 王宇明．非選擇性β 受體阻斷劑在肝硬化伴門靜脈高壓中應(yīng)用的新認(rèn)識［J］．中華傳染病雜志，2012，30(6):321-323．

［5］ 程金偉，朱樑，顧明君，等．普萘洛爾預(yù)防肝硬化初次上消化道出血的meta 分析［J］．臨床肝膽病雜志，2002，18(5):282-283．

［6］ 張海月，王魯文，龔作炯．內(nèi)鏡套扎與普萘洛爾預(yù)防肝硬化食管靜脈曲張首次出血效能的Meta 分析［J］．實用肝臟病雜志，2013，16(5):436-438．

［7］ Li L，Yu C，Li Y．Endoscopic band ligation versus pharmacological therapy for variceal bleeding in cirrhosis:A meta-analysis［J］．Can J Gastroenterol，2011，25(3):147-155．

［8］ 程金偉，朱樑，顧明君，等．普萘洛爾預(yù)防肝硬化上消化道再出血的薈萃分析［J］．中國新藥與臨床雜志，2002，21(7):415-418．

［9］ 柴新，張英國．普萘洛爾和經(jīng)內(nèi)鏡硬化治療預(yù)防肝硬化靜脈曲張再出血的薈萃分析［J］．世界華人消化雜志，2010，18(1):94-99．

［10］ 鄭雙英，陳明鍇，劉書中．內(nèi)鏡套扎術(shù)與套扎聯(lián)合藥物預(yù)防食管靜脈曲張破裂再出血療效比較的Meta 分析［J］．武漢大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版，2013，34(3):473-476．

［11］ 鐘碧波，寇繼光，尹小武．內(nèi)鏡下注射組織粘合劑聯(lián)合普茶洛爾預(yù)防胃底靜脈曲張的臨床研究［J］．中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2012，9(10):93-94．

［12］ Sersté T，Melot C，F(xiàn)rancoz C，et al.Deleterious effects of beta-blockers on survival in patients with cirrhosis and refractory ascites［J］．Hepatology，2010，52(3):1017-1022．

［13］ Runyon BA，AASLD．Introduction to the revised American Association for the Study of Liver Diseases Practice Guideline management of adult patients with ascites due to cirrhosis 2012［J］．Hepatology，2013，57(4):1651-1653．

［14］ Hobolth L，M?ller S，Gr?nb?k H，et al.Carvedilol or propranolol in portal hypertension?A randomized comparison［J］．Scand J Gastroenterol，2012，47(4):467-474．

［15］ 孫忠實．藥物基因組學(xué)與β 受體阻斷劑的合理應(yīng)用［J］．中華高血壓雜志，2011，9(5):409-412．

［16］ 平春霞，宋燕明．門靜脈高壓癥出血病人服用普萘洛爾依從性調(diào)查［J］．護(hù)理研究，2006，20(5):1165-1166．

［17］ 林奕芬，鄭燦濱，鄭曉璇．影響門脈高壓β 受體阻斷劑應(yīng)答率的多因素回歸研究［J］．國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報，2011，17(7):775-777．

［18］ 林奕芬，鄭永平，陳麗苗，等．基于多元回歸分析結(jié)果創(chuàng)建目標(biāo)護(hù)理模式提高門脈高壓患者β 受體阻斷劑應(yīng)答率的研究［J］．中國實用護(hù)理雜志，2012，28(18):25-27．

［19］ Albillos A，Ba?ares R，González M．et al.Value of the hepatic venous pressure gradient to monitor drug therapy for portal hypertension:a meta-analysis ［J］．Am J Gastroenterol，2007，102(5):1116-1126．

［20］ O'Brien J，Triantos C，Burroughs AK．Management of varices in patients with cirrhosis［J］．Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2013，10(7):402-412．

［21］ Senzolo M，Cholongitas E，Burra P，et al.beta-Blockers protect against spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients:a meta-analysis［J］．Liver Int，2009，29(8):1189-1193．

［22］ Thalheimer U，Bosch J，Burroughs AK．How to prevent varices from bleeding:shades of grey—the case for nonselective beta blockers［J］．Gastroenterology，2007，133(6):2029-2036．

［23］ Hernández-Gea V，Aracil C，Colomo A．et al.Development of ascites in compensated cirrhosis with severe portal hypertension treated with β-blockers［J］．Am J Gastroenterol，2012，107(3):418-427．

［24］ Northup PG，Henry ZH．Editorial:Beta-blockers and the prevention of decompensation in cirrhosis:worth the trouble［J］．Am J Gastroenterol，2012，107(3):428-430．

［25］ Chen YI，Ghali P．Prevention and management of gastroesophageal varices in cirrhosis［J］．Int J Hepatol，2012:750150．

［26］ Shiv Kumar Sarin，Smruti Ranjan Mishra，Praveen Sharma，et al.Early primary prophylaxis with betablockers does not prevent the growth of small esophageal varices in cirrhosis:a randomized controlled trial［J］．Hepatology International，2013，7(1):248-256．