張鳳翔

（昆明市醫(yī)學(xué)科研所，云南 昆明 650011）

中草藥與胃腸道細菌相互作用的研究進展

張鳳翔

（昆明市醫(yī)學(xué)科研所，云南 昆明 650011）

胃腸道細菌；中草藥；相互作用；研究進展

人體腸道內(nèi)棲息著超過1000種的微生物，總數(shù)高達104。有的是致病菌，有的是益生菌。這些微生物群經(jīng)過與宿主長期進化，形成了一個相互制約，相互依存的平衡系統(tǒng)。

我國從上個世紀40年代就開始對中草藥進行抑菌實驗，隨著實驗方法的不斷發(fā)展，至今已有大量實驗數(shù)據(jù)證明中草藥對胃腸道細菌抑菌或增菌的作用以及作用的成分及原理。同時，也有不少研究發(fā)現(xiàn)中草藥在體內(nèi)發(fā)揮作用需要胃腸道細菌的幫助。本文總結(jié)近幾年相關(guān)報道，分類歸納，綜述如下。

1 中草藥對胃腸道細菌的作用

1.1 對病原菌的影響

抗菌抗病毒作用是中草藥的主要功能之一，中藥抗菌不易產(chǎn)生耐藥性，因此正成為研究的熱點。

目前，對于中藥抑菌機制的研究報導(dǎo)不多，已知的中藥抑菌途徑主要在3方面[1]：①干擾微生物的酶系，破壞其正常的新陳代謝，抑制酶的活性。②使微生物的蛋白質(zhì)疑固和變性，干擾其生存和繁殖；③改變細胞膜的滲透性，使其體內(nèi)的酶類和代謝產(chǎn)物逸出導(dǎo)致其失活。

有的中藥進入機體后，扶植正常菌群的生長，增強其抑制作用，來抑制和殺滅病原菌。其他還有如過氧化物類，通過氧化細菌體內(nèi)的活性基團，破壞菌體蛋白或酶蛋白；再有表面活性劑能改變細胞的通透性，并使菌體蛋白變性。這些都是中草藥抑菌可能存在的機制。有時中草藥抑菌是多種成分，多個途徑共同作用的結(jié)果。

1.1.1 單味藥

李國旺等對板藍根、黃連等10種中草藥的提取物進行體外抑菌試驗，結(jié)果表明，貫眾、黃連對沙門氏菌的MIC值最?。?.8 g/L），抑菌效果最好；板藍根、魚腥草2味藥的MIC值為15.6、31.3 g/L，抑菌效果較好; 而黃柏（62.5 g/L）抑菌作用則較弱[2]。劉芬等[3]選擇了五倍子等36種中藥進行了對產(chǎn)ESBLs大腸桿菌的體外抑菌的初步篩選試驗，結(jié)果表明23種中藥有效，其中地榆、秦皮、石榴皮、丹皮、貫眾、白芍、連翹、黃連、百部具有比較明顯的抑菌作用，尤以五倍子抑菌效果最為明顯，MIC僅為3.125 mg/mL。張芳等發(fā)現(xiàn)赤芍甲醇提取物以及正丁醇相萃取物對臨床耐藥菌株（肺炎克雷伯桿菌、沙雷氏菌和鮑氏不動桿菌）有明顯的抑菌活性[4]。王雨玲選用金銀花、黃芩、板藍根等胃病患者常用藥材對幽門螺旋桿菌（HP）進行抗菌活性試驗，試管稀釋法結(jié)果表明，黃芩、雙花抗菌效果效好；板藍根、青黛有較好的抗菌效果；秦皮、黃連的抗菌效果較差[5]。袁婷等對中草藥一枝黃花、黑老虎等進行了對蠟狀芽孢桿菌等4種菌的藥敏測定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中，一枝黃花、黃連、黃芩對蠟狀芽孢桿菌的抑菌環(huán)直徑為15、22、13，MIC為50、12.5、50，MBC均＞100 g/L[6]。陳萬平用馬齒覓提取液對金黃色葡萄球菌、志賀菌、大腸埃希菌、腸球菌測定體外MIC，結(jié)果表明馬齒覓對大腸埃希菌和志賀菌具有較強的抑菌效果[7]。另外黃荊提取濃縮液[8]，赤芍提取物[9]對金黃色葡萄球菌、沙門氏菌和大腸桿菌標準菌的抑菌效果明顯。地榆、蘇木和黃芩對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）有較強抑制性[10]。

1.1.2 復(fù)方中藥

通過觀察小鼠急性毒性實驗、細菌在小鼠體內(nèi)的動態(tài)分布、測定細菌體外生長曲線及進行耐藥消除穩(wěn)定性實驗，結(jié)果表明，中藥復(fù)方“連黃”消除沙門氏菌耐藥性后其毒力降低，同時其在體內(nèi)存活與擴散的能力顯著降低[11]?？状好返萚16]研究常見的清熱解毒方劑（三黃湯、黃連解毒湯和五味消毒飲）對耐藥性大腸埃希菌產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）的活性及表達的抑制作用，根據(jù)酶活性及含量測定試驗，說明上述中藥湯劑確實能夠抑制ESBLs的活性和表達，使其成為降低產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌耐藥性的機制之一。雷中華等[12]運用中藥自擬方（柴胡、防風(fēng)、烏梅、僵蠶、桔梗、白頭翁、蒲公英）治療小兒細菌性痢疾33例，治愈率達69.6%，總有效率高達93.9%。疏肝和胃丸高劑量組能大大降低HP感染小鼠胃幽門部幽門螺桿菌的陽性率；且其MIC為15.6 g/L，體內(nèi)外結(jié)果均顯示疏肝和胃丸能抑制或殺滅幽門螺桿菌[13]。復(fù)方中藥固腸止瀉丸（由川黃連、烏梅等幾味中藥組成），用于治療慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎及結(jié)腸直腸炎癥效果佳。實驗結(jié)果顯示，其對大腸埃希菌的MIC和MBC，分別為62.4 g/mL、78.0 g/mL[14]。肚痛丸是用黃柏、陳皮、木油等制成的丸劑，胡迎慶等[15]發(fā)現(xiàn)肚痛丸提取液對腸道常見細菌的MIC值為0.156～1.250 g/L，其中對小結(jié)腸炎耶爾森菌的MIC值為0.156～0.313 g/L，與黃連素相比，抗菌作用更強，抗菌譜更廣。

1.2 對有益菌的影響

1.2.1 單味藥

王廣等[16]用氣相色譜法研究，發(fā)現(xiàn)黨參多糖能夠通過促進雙歧桿菌的生長，增加乙酸的代謝，增強雙歧桿菌的定植抗力，對一些腸道致病菌發(fā)揮拮抗作用。高致明等[17]研究發(fā)現(xiàn)，添加杜仲提取物可降低盲腸和回腸內(nèi)容物的pH，增加腸道中雙歧桿菌和乳酸桿菌量，并可明顯抑制條件性致病菌大腸桿菌量。宋克玉等[18]證明，黨參能提高腸道內(nèi)乳桿菌的水平，茯苓能有效提高雙歧桿菌的水平。刺五加也能對雙歧桿菌的生長具有促進作用[19]。決明子SCⅡ成分即水溶性多糖成分可以促進腸道有益菌的增殖，從而競爭性的抑制病原菌或腸道有害菌的增殖。白術(shù)對小鼠也有類似作用。據(jù)國外研究，山藥雖然不能增加腸道菌群的數(shù)量，卻能夠誘導(dǎo)腸道細菌向有益菌群的轉(zhuǎn)化[20]。

1.2.2 復(fù)方藥

朱雯等[21]用復(fù)方中草藥（由白頭翁、黃柏、枸杞和馬齒莧等多味中藥配伍而成）、白頭翁、黃柏和白頭翁：黃柏（1∶1）提取液作用于細菌性腹瀉小鼠，取糞樣，用變性梯度凝膠電泳（DGGE）研究腸道微生物區(qū)系的變化。結(jié)果顯示，4個中草藥提取液組的腹瀉次數(shù)比對照組分別減少51%、26%、33%、35%；糞便微生物DGGE圖譜顯示，復(fù)方組的條帶數(shù)明顯多于其他組，各給藥組的優(yōu)勢條帶與對照組相比，原有的有些優(yōu)勢條帶消失或變?nèi)?，又出現(xiàn)了新的條帶，說明中草藥能夠顯著增加小鼠腸道的總菌條帶數(shù)和微生物區(qū)系，多樣性，有選擇的促進腸道某些菌群的生長，從而使整個腸道微生物區(qū)系達到一個新的平衡。施珊珊等[22]給實驗小鼠灌胃參苓散后，高劑量組的小鼠腸道內(nèi)的雙歧桿菌和乳酸桿菌顯著增多，腸桿菌的數(shù)量顯著降低；參苓散對腸球菌的數(shù)量無顯著影響。鞠寶玲等[23]發(fā)現(xiàn)四君子湯不僅能扶植正常菌群生長，調(diào)節(jié)微生態(tài)失調(diào)，而且可以增強免疫力，扶正祛邪。王氏保赤丸對抗生素誘導(dǎo)腸道菌群失調(diào)的小鼠腸道具有保護作用，并且對腸道黏膜無損傷[24]。大承氣湯能顯著提高雙歧桿菌和乳酸桿菌的數(shù)量，減少腸道內(nèi)GNB的數(shù)量[25]。郭麗雙等[26]證明中藥神曲及其復(fù)方制劑對雙歧桿菌等有益菌的升高具有明顯促進作用，并可以降低腸桿菌、腸球菌的數(shù)量，具有調(diào)節(jié)微生態(tài)失調(diào)的作用。

2 胃腸道細菌對中草藥的作用

中草藥的使用，絕大多數(shù)通過口服吸收而發(fā)揮作用，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，許多中草藥的有效成分被腸道菌群代謝后，可產(chǎn)生出具有較強藥理活性的代謝產(chǎn)物。而有些中藥甚至可能通過人體的消化酶或腸道菌的代謝后才起作用。

科研人員通過口服藥與非口服藥（靜脈、腹腔注射等）的比較、普通動物和無菌動物的代謝產(chǎn)物比較、在培養(yǎng)液中加入中藥有效成分以及篩選起主要代謝作用的菌種（或菌株）等方法，揭示了中草藥在胃腸道細菌作用下的代謝。

2.1 小橋恭一首次證明：具有瀉下作用的番瀉苷蘆薈苷經(jīng)口服后，幾乎不被吸收，而在消化道下部受腸道細菌有選擇地分解，產(chǎn)生出真正的瀉下活性成分番瀉苷元和蘆薈大黃素而被吸收。

2.2 人參皂苷在胃液中水合反應(yīng)后，代謝產(chǎn)物在腸液中酶或菌的作用下，最終形成人參三醇，同時也可以進一步降解成人參二醇，它們才是人參在體內(nèi)發(fā)揮藥理作用的物質(zhì)[27]。

2.3 現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，僅有苷元型黃酮可以被直接吸收進入血液，大部分糖苷型黃酮被腸內(nèi)的微生物通過雜環(huán)裂解方式降解而消耗，只有小部分黃酮在腸內(nèi)益生菌分泌的水解酶作用下水解成苷元再重新進入血液，所以銀杏黃酮被水解成苷元后清除人體氧自由基的生物活性要明顯高于糖苷型黃酮[28]。

2.4 黃芩含量較高的有效成分有黃芩苷、漢黃芩苷、黃芩素、漢黃芩素等，據(jù)研究，黃芩苷和漢黃芩苷為前藥，黃芩素和漢黃芩素為二者的真正藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，大腸桿菌(E.coli)能夠水解黃芩苷為黃芩素[29]。

2.5 甘草的甘草酸本身不能被機體吸收，人體腸道中的專性厭氧菌擬桿菌可以將甘草酸或其一種中間代謝產(chǎn)物單糖甘草皂苷轉(zhuǎn)化為甘草次酸，從而產(chǎn)生藥理活性[30]。

2.6 口服50 mg/kg柴胡皂苷b1，在無菌大鼠中測不出代謝產(chǎn)物，感染E.sp.A-44悉生大鼠和普通鼠血中可以測到代謝產(chǎn)物，由此可以說明E.sp.A-44可以轉(zhuǎn)化柴胡皂苷b1[34]。

2.7 翁駿等[32]將積雪草苷加入大鼠腸內(nèi)細菌的菌酶溶液中溫孵，然后檢測體外實驗代謝產(chǎn)物及在體實驗大鼠尿、血中的代謝產(chǎn)物。結(jié)果發(fā)現(xiàn)了3個積雪草苷的代謝產(chǎn)物，表明積雪草苷可被大鼠腸內(nèi)菌群代謝，原形物和代謝產(chǎn)物均為吸收入血成分。

2.8 山柰苷可被人腸內(nèi)細菌進行生物轉(zhuǎn)化。楊秀偉等[33]采用人腸內(nèi)細菌與山柰苷共溫孵培養(yǎng)的方法，通過色譜技術(shù)分離、純化轉(zhuǎn)化產(chǎn)物，應(yīng)用譜學(xué)技術(shù)確定了轉(zhuǎn)化產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。腸道菌群除了使苷類物質(zhì)轉(zhuǎn)化為苷元發(fā)揮藥效作用外，還能同有毒中藥產(chǎn)生毒性作用。

2.9 動物經(jīng)口給予苦杏仁苷有很強的毒性，但非經(jīng)口給藥或給予偽無菌動物(口服抗生素一致腸道菌群)和無菌動物口服苦杏仁苷，則不產(chǎn)生毒性反應(yīng)。用腸道細菌與苦杏仁苷共同培養(yǎng)，腸道菌群的β-葡糖苷酶將苦杏仁苷水解，產(chǎn)生出有毒物質(zhì)氫氰酸(HCN)，引起人和動物的毒性反應(yīng)[34]。

2.10 烏頭堿(aconi-tine)是有毒中藥烏頭中的主要成分。經(jīng)腸道菌群作用后代謝為脂烏頭堿(lipoaconitine，LA)，其中包括8-O-油酰苯甲烏頭原堿(OBA)和8-O-十六酰苯甲烏頭原堿(PBA)。對它們的抗刺激物造成的傷害作用的研究發(fā)現(xiàn)，0.1 mg/kg烏頭堿能顯著提高健康小鼠對抗傷害的閾值，增強其抗傷害的能力，但在0.15 mg/kg劑量出現(xiàn)了毒性反應(yīng)；OBA在3.0 mg/kg劑量出現(xiàn)了抗傷害作用的同時也出現(xiàn)了毒性反應(yīng)；而PBA在1～30 mg/kg劑量中都沒能改變健康小鼠的抗傷害能力，也沒有出現(xiàn)毒性反應(yīng)。說明腸道菌群的代謝在烏頭堿的解毒中起到了重要作用，但是同時也減弱了藥效[35]。

腸內(nèi)菌群對藥物的代謝作用受許多因素的影響：種屬差異、飲食及抗菌藥物的使用、代謝適應(yīng)與酶抑制等。其代謝作用不僅在于某種細菌本身，而且與它們所寄居的宿主的內(nèi)環(huán)境有關(guān)，尤其是腸道內(nèi)多種細菌的相互協(xié)同作用。

3 小 結(jié)

人體全身水平的整體代謝實際上是其體內(nèi)自身的基因組和其腸道內(nèi)共生的微生物組活動的整合，人體所攝入的食物和藥物都將由人體自身及其共生的微生物共同處理和代謝；腸道微生物群產(chǎn)生的代謝物會隨著血液與營養(yǎng)分子一起運送到各個細胞組織中，每個細胞的生理活動都會受到腸道菌群代謝物的影響。盡管很早以前，人們已經(jīng)意識到了腸道內(nèi)與人體共生的微生物對于人體健康具有極大的影響力，但卻一直無法窺探其全貌。隨著研究的深入，科學(xué)家們意識到腸道菌群對人體的影響或許遠遠不是簡單的互利關(guān)系所能解釋的，種類繁多的腸道菌群不僅能實現(xiàn)自身間物質(zhì)及信息交換，且能與宿主細胞之間不斷地進行信息交流，與宿主一同進化，參與宿主代謝，生理性地調(diào)控重要化學(xué)物質(zhì)的轉(zhuǎn)化[36]。故有學(xué)者指出腸道內(nèi)微生物群的代謝作用相當于人體器官中的另一個隱藏器官。

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1671-8194（2014）18-0078-03