趙麗倩

休克是由于創(chuàng)傷、失血、感染等多種嚴(yán)重致病因素導(dǎo)致的危重病理過程。在其發(fā)展進(jìn)程中出現(xiàn)的微循環(huán)障礙成為重要生命器官及實(shí)質(zhì)細(xì)胞缺血、缺氧的重要因素[1]。重癥休克后的血管反應(yīng)性、無復(fù)流等現(xiàn)象，成為有效循環(huán)血量減少、心臟低灌注的重要影響因素；由心臟灌流不足引起的心肌細(xì)胞缺血、缺氧、損傷，成為心肌收縮功能下降的物質(zhì)基礎(chǔ)；心肌收縮功能障礙進(jìn)一步加重了微循環(huán)障礙及其他臟器灌注不足，這也是休克后導(dǎo)致其他器官損傷的重要原因之一[2-4]。因此，減輕心肌組織結(jié)構(gòu)損傷、糾正心肌收縮功能、恢復(fù)心泵功能是休克救治的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

由于腸道微血管含有豐富的α腎上腺素能受體，使得腸道成為多種休克發(fā)展進(jìn)程中首先出現(xiàn)缺血及缺血性損傷的器官之一。而腸道是人體最大的細(xì)菌庫，這也成為引發(fā)腸源性細(xì)菌和內(nèi)毒素移位(bacteria / endotoxin translocation，BET)的物質(zhì)基礎(chǔ)[5]。由于腸系膜微淋巴管具有開放連接多的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及可吸收大分子物質(zhì)的功能特點(diǎn)，決定了腸淋巴途徑較門靜脈途徑在腸源性BET中具有更為重要的作用，因此腸淋巴液回流被認(rèn)為是多器官損傷的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[6-7]。本文重點(diǎn)綜述腸淋巴液在多種休克導(dǎo)致心肌損傷中的作用及機(jī)制。

1 腸淋巴液在失血性休克導(dǎo)致心肌損傷中的作用

在失血性休克早期，由于機(jī)體的代償作用，心臟的血液灌注量并未減少，且心肌收縮功能出現(xiàn)了代償性增強(qiáng)，這對于保證重要器官的血液供應(yīng)與血壓維持發(fā)揮了積極的作用[8]；但隨著缺血時間與缺氧的延續(xù)、再灌注損傷的發(fā)生、腸源性BET的出現(xiàn)，心肌出現(xiàn)了結(jié)構(gòu)損傷與功能障礙[9]。有研究表明，應(yīng)用腸淋巴管結(jié)扎技術(shù)阻斷休克腸淋巴液回流，可降低心肌組織多個時間點(diǎn)的自由基代謝產(chǎn)物丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(NOS)及炎性遞質(zhì)腫瘤壞死因子 (TNF-α)、白介素(IL)6的水平，提高自由基清除酶超氧化物歧化酶(SOD)的活性[10]；腸淋巴液引流可提高休克大鼠的平均動脈壓(MAP)，減輕心肌組織結(jié)構(gòu)損傷，改善能量代謝與組織細(xì)胞膜泵活性[11]，同樣可減輕心肌組織的自由基損傷以及NO的合成與釋放[12]。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，大鼠失血性休克后左心室發(fā)展壓(left ventricular developed pressure，LVDP)及LVDP的最大最小速率〔the maximal rate of LVDP rise and fall，±dP/dt(max)〕降低，對鈣離子的反應(yīng)性下降，而腸淋巴管結(jié)扎阻斷腸淋巴液回流則可顯著提高這些指標(biāo)水平，改善心肌收縮功能[13]。將引流至體外的休克腸淋巴液灌注至正常大鼠心臟，同樣降低了正常大鼠的LVDP、±dP/dt(max)及對鈣離子的反應(yīng)性，但并沒有引起正常大鼠離體心臟對 腎上腺素能受體的反應(yīng)性變化[14]。最近研究表明，結(jié)扎腸淋巴管可改善燒傷后的心肌收縮功能障礙[15]。

以上研究表明，腸淋巴液回流是導(dǎo)致失血性休克后心肌結(jié)構(gòu)損傷與功能障礙的重要因素,阻斷休克腸淋巴液回流對于減輕失血性休克后的心肌損傷、改善心肌收縮功能具有良好的作用。針對腸淋巴液導(dǎo)致失血性休克后心肌損傷物質(zhì)基礎(chǔ)的研究發(fā)現(xiàn)，休克腸淋巴液含有高水平的內(nèi)毒素及炎性因子[16]；脂質(zhì)組學(xué)研究表明，失血性休克后腸淋巴液中含有高水平的溶血磷脂酰膽堿、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂等物質(zhì)[17]，這可能與失血性休克的心肌損傷及功能障礙有關(guān)。但這些研究還不完善，需要進(jìn)一步探索休克腸淋巴液導(dǎo)致心肌損傷的作用機(jī)制，并進(jìn)一步分析休克腸淋巴液的成分。

2 腸淋巴液在腸系膜上動脈閉塞性休克導(dǎo)致心肌損傷中的作用

在夾閉大鼠腸系膜上動脈45～60 min、開夾再灌注2 h的模型上，出現(xiàn)了MAP的下降，因此這一腸缺血再灌注模型也稱為腸系膜上動脈閉塞性(SMAO)休克。大量研究發(fā)現(xiàn)，腸缺血再灌注后心肌出現(xiàn)不同程度的結(jié)構(gòu)損傷與退行性病變[18]，其發(fā)生機(jī)制與氧化應(yīng)激[19]、細(xì)胞間黏附分子過表達(dá)[20]等多種因素有關(guān)。Badami等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，腸淋巴管結(jié)扎可顯著提高腸缺血再灌注大鼠的MAP，提高24 h存活率；Cox等[22]在犬腸缺血1 h、再灌注3 h模型上的進(jìn)一步研究表明，腸淋巴管結(jié)扎可降低該模型動物的心肌含水量、髓過氧化物酶活性、過氧化產(chǎn)物，改善心肌收縮功能；何桂珍等[23-24]研究發(fā)現(xiàn)，腸淋巴管結(jié)扎使腸缺血再灌注大鼠腸源性細(xì)菌移位率從40%降低至20%，同時減少了血中內(nèi)毒素、D-乳酸與二胺氧化酶的水平，降低遠(yuǎn)隔器官中炎性因子水平。

近年來，有學(xué)者把腸淋巴管結(jié)扎后再行淋巴液灌注的過程稱為“腸淋巴再灌注”(mesenteric lymph reperfusion，MLR)，并觀察了在SMAO休克基礎(chǔ)上MLR的作用。研究發(fā)現(xiàn)MLR引起了SMAO休克大鼠血清乳酸脫氫酶、磷酸肌酶水平的升高，加重了心肌組織結(jié)構(gòu)的損傷程度[25]；其作用機(jī)制與MLR引起心肌組織自由基損傷、細(xì)胞膜泵活性降低、NO合成與釋放增多、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)增多引起的中性粒細(xì)胞扣押、晚期糖基化終產(chǎn)物受體水平增多引起過度的炎性反應(yīng)以及MLR引起腸源性內(nèi)毒素移位增強(qiáng)等因素有關(guān)[26-28]。

對SMAO休克狀態(tài)下的腸淋巴液成分進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，腸缺血再灌注組大鼠腸淋巴液中內(nèi)毒素、趨化因子單核細(xì)胞趨化蛋白-1、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-2、高遷移率族蛋白1、TNF-α、IL-1β、IL-6、可溶性ICAM-1以及Toll樣受體4均顯著高于對照組大鼠[29-30]；在實(shí)施MLR過程中，同時夾閉腸淋巴管與腸系膜上動脈的大鼠腸淋巴液中的內(nèi)毒素水平顯著高于其他各組[31]，提示腸淋巴液中高水平的內(nèi)毒素是MLR加重SMAO休克心肌損傷的重要因素。

上述研究表明，腸淋巴液回流參與了SMAO休克后心肌損傷的發(fā)生，腸淋巴液中高水平的內(nèi)毒素以及這一系列炎性遞質(zhì)可能是SMAO休克導(dǎo)致心肌損傷的物質(zhì)基礎(chǔ)；但腸淋巴液在SMAO休克后心肌收縮功能障礙中的作用尚未報道，值得進(jìn)一步關(guān)注。同時，研究結(jié)果也提示在防治SMAO休克的臨床實(shí)踐中要充分考慮腸淋巴液的作用，在臨床可能引起腸缺血再灌注的諸多治療中，要防止淋巴管擠壓及其隨后的再灌注，對預(yù)防腸缺血再灌注后的心肌損傷具有重要作用。這些相關(guān)機(jī)制的研究還有待進(jìn)一步深入分析。

3 腸淋巴液在失血-脂多糖二次打擊導(dǎo)致心肌損傷中的作用

失血性休克引起的腸道低灌注、缺血性損傷及隨后的腸源性BET成為多器官損傷的重要機(jī)制，也成為發(fā)生多器官功能障礙綜合征(MODS)或多器官損傷的主要原因。其中，心肌損傷是影響MODS進(jìn)程的關(guān)鍵因素[32-33]。為了更加符合臨床實(shí)踐，學(xué)者們復(fù)制了失血-脂多糖(LPS)二次打擊模型，即小量失血、腹腔注射LPS。在豬的二次打擊模型上，觀察到了MAP下降[34]；在狗模型上，發(fā)現(xiàn)二次打擊引起了心肌細(xì)胞電生理現(xiàn)象的異常，表現(xiàn)為心肌細(xì)胞動作電位持續(xù)時間延長、動作電位幅度下降、心肌細(xì)胞收縮頻率下降，L型鈣通道阻滯[35]。

為了進(jìn)一步觀察腸淋巴液在二次打擊致心肌損傷中的作用，應(yīng)用腸淋巴管結(jié)扎阻斷腸淋巴液回流，發(fā)現(xiàn)降低了二次打擊大鼠的心肌損傷程度，其機(jī)制與降低自由基損傷、降低NO合成與釋放等因素有關(guān)[36]；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，腸淋巴管結(jié)扎還可降低心肌組織的炎性反應(yīng)，提高抑制凋亡基因bcl-2表達(dá)、降低促凋亡基因bax表達(dá)，從而減少心肌細(xì)胞凋亡[37]。可見，腸淋巴液同樣在二次打擊導(dǎo)致心肌損傷的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。至于二次打擊后腸淋巴液中毒性物質(zhì)分析以及腸淋巴液加重心肌結(jié)構(gòu)損傷與功能障礙的相關(guān)機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

4 小結(jié)

綜上所述，腸淋巴液回流是失血性休克、SMAO休克、二次打擊等危重病理過程導(dǎo)致心肌損傷的重要因素；其發(fā)病機(jī)制涉及氧化應(yīng)激增強(qiáng)、NO過度釋放、炎性反應(yīng)失控、能量代謝障礙、細(xì)胞凋亡過度以及不同危重狀態(tài)下腸淋巴液攜帶的毒性物質(zhì)等多種因素；這些因素互為因果、互相促進(jìn)，形成了心肌損傷的惡性循環(huán)；而腸淋巴液回流是這一過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。因此，深入研究腸淋巴液在心肌損傷中的作用機(jī)制，對于闡明休克后心肌損傷的機(jī)制、防治重癥休克具有積極意義。

同時，也應(yīng)該看到，針對腸淋巴液防治危重病的措施主要有腸淋巴管結(jié)扎、腸淋巴液引流技術(shù)，但這些技術(shù)在臨床上的應(yīng)用均有一定局限性。最近有從刺激迷走神經(jīng)的角度調(diào)控腸道收縮與淋巴流量的研究報道[38]，這也為針對腸淋巴液開展重癥休克后心肌損傷的防治提供了新的思路。總之，應(yīng)加強(qiáng)危重病發(fā)病的淋巴機(jī)制研究，進(jìn)一步深入探討更有效的、行之方便的干預(yù)措施，以使研究成果盡快應(yīng)用于臨床。

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