陳曉帥 張明秋

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院心內(nèi)科，吉林 長春 130000)

心肌病分為擴(kuò)張型心肌病(DCM)、肥厚型心肌病、限制型心肌病和致心律失常型右室心肌病。DCM主要是一種以心腔擴(kuò)大、心肌收縮功能障礙為主要特征的心肌疾病，臨床常表現(xiàn)為進(jìn)行性充血性心力衰竭、心律失常、血栓栓塞甚至猝死,是心血管疾病中導(dǎo)致死亡和心臟移植的主要基礎(chǔ)疾病。其病因和發(fā)病機(jī)制至今尚不清楚，可以為特發(fā)性、病毒感染、家族或遺傳性、免疫性、酒精性或中毒性、圍生期等。如果DCM患者家族中有兩個或以上家族成員患有特發(fā)性DCM(IDCM)，則將其定義為家族性DCM(FDCM)。IDCM診斷的統(tǒng)一意見：一級親屬中至少有20%～35%的成員發(fā)病，其中涉及31個常染色體及2個X染色體關(guān)聯(lián)染色體的點(diǎn)突變，但這些點(diǎn)突變僅占引起DCM基因突變的30%～35%〔1〕。FDCM在DCM中的比例高達(dá)35%～48%〔2,3〕。而徐軍等〔4〕報道FDCM的發(fā)生比例僅為8.8%。有研究〔5〕提示FDCM預(yù)后較散發(fā)DCM差，6年生存率分別為6%和23%。5年生存率分別為51.5%和55.7%。遺傳學(xué)研究認(rèn)為遺傳缺陷在FDCM發(fā)病中起重要作用。

1 FDCM的特點(diǎn)

FDCM具有如下遺傳特點(diǎn)：①遺傳與臨床表型異質(zhì)性：不同家族不同基因的多種突變可以導(dǎo)致同樣的FDCM表型，同一家族相同基因的突變產(chǎn)生疾病特點(diǎn)的不一致性；部分病例表現(xiàn)為單純FDCM，部分伴有心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病的FDCM，部分年輕男性進(jìn)展迅速的FDCM，可表現(xiàn)為肌無力、肌萎縮以及骨骼肌活檢發(fā)現(xiàn)典型肌營養(yǎng)不良表現(xiàn)，部分伴有感覺神經(jīng)性聽力喪失的FDCM。此外,還有很多患者尚不能歸類，說明FDCM具有臨床表現(xiàn)型的異質(zhì)性。②遺傳基因外顯不全：家族成員中的患病比例不一致, 很多成員僅為致病基因攜帶者而無臨床表現(xiàn)，僅在超聲心動圖檢查時表現(xiàn)出輕微的異常。研究表明,外顯性隨年齡而增大,常染色體顯性遺傳者在< 20歲時,外顯率僅10% ,但> 40歲時則高達(dá)90%〔6〕。③遺傳方式多樣性。包括常染色體顯性遺傳(56%)及隱性遺傳(16%)、X連鎖遺傳(10%)和線粒體遺傳〔6，7〕。常染色體顯性遺傳即患者的雙親之一往往是患者，家族成員中常有多例患者，可達(dá)半數(shù)以上，男女患病機(jī)會均等，其特點(diǎn)是有近50% 的外顯率；常染色體隱性遺傳，即患者的雙親都不是患者，但均是致病基因的攜帶者；X-連鎖遺傳，其特點(diǎn)是女性攜帶DCM 相關(guān)基因，但不發(fā)病，患者均為男性。

2 FDCM基因突變的可能機(jī)制

基因突變致FDCM的可能機(jī)制〔8〕主要分為以下6個方面：①致心肌細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)改變的基因突變。例如Gerull等〔9〕由于C.62890 del G造成的肌聯(lián)蛋白框移突變。②致心臟肌小節(jié)蛋白結(jié)構(gòu)和功能改變的基因突變。有臨床報告，編碼心肌肌鈣蛋白的基因(TNNC1)有4個罕見的變異:Y5H、M103I、D145E、I148V，這些變異通過改變cTnC的結(jié)構(gòu)進(jìn)而影響肌絲與鈣離子的結(jié)合能力〔10〕。③影響能量供給和調(diào)控的基因突變。敲除小鼠心肌細(xì)胞中該基因的研究結(jié)果顯示，TXNRD2基因突變可導(dǎo)致DCM的發(fā)生〔11〕。結(jié)構(gòu)性SIRT1 的過度表達(dá),損害了線粒體，并降低了小鼠的心臟功能〔12〕。④致細(xì)胞核膜成分改變的基因突變。核纖層蛋白A/C基因(LMNA)突變可以首先表現(xiàn)或者唯一表現(xiàn)為心臟受累，LMNA突變往往與竇房結(jié)、房室結(jié)等傳導(dǎo)障礙的心電生理異常有關(guān)，是阻滯型FDCM的最常見致病基因。有研究〔13〕表明，LMNA基因E82K顯著減少連接蛋白Cx43的表達(dá)并改變其分布。⑤導(dǎo)致離子通道結(jié)構(gòu)和功能改變的基因突變：Ge等〔14〕發(fā)現(xiàn)了SCN5A基因新突變A1180V。該基因突變可能影響細(xì)胞內(nèi)鈉離子穩(wěn)態(tài)從而導(dǎo)致突變攜帶者DCM的發(fā)生。⑥其他途徑致DCM的基因突變：Wang等〔15〕的研究發(fā)現(xiàn)，利鈉肽受體NPR2 -T2077和β腎上腺素受體β1-Gly49多態(tài)性可能是IDCM易感因素。

3 FDCM常見及熱點(diǎn)基因突變

到目前為止，發(fā)現(xiàn)與FDCM 有關(guān)的突變基因超過20 個，包括心肌肌動蛋白基因、β-肌球蛋白重鏈基因、肌球結(jié)合蛋白C基因、結(jié)蛋白基因、心肌肌鈣蛋白T基因、心肌肌鈣蛋白I基因、心肌肌鈣蛋白C基因、α-原肌球蛋白基因、橫紋肌連接蛋白基因、δ-肌聚糖基因、間黏著斑蛋白基因、 抗肌萎縮蛋白基因、Tafazzin 蛋白基因、LMN A/C基因、線粒體基因、離子通道蛋白基因、受磷蛋白基因、富含半胱氨酸-甘氨酸蛋白3 基因和teletonin 蛋白基因等〔16〕。

3.1ACTC基因(肌動蛋白) ACTC是第一個被發(fā)現(xiàn)的常染色體顯性DCM的相關(guān)基因，也是最常見的FDCM的致病基因，位于常染色體15q14，含有6個外顯子, 編碼375個氨基酸的蛋白質(zhì)。ACTC基因編碼肌小節(jié)細(xì)肌絲中的肌動蛋白。ACTC肌動蛋白在心肌細(xì)胞內(nèi)具有雙重作用: 作為肌小節(jié)的重要組成成分，它直接與肌凝蛋白作用產(chǎn)生收縮力；同時也與其他細(xì)胞骨架蛋白連接，將產(chǎn)生的收縮力傳遞至細(xì)胞外基質(zhì)。因此，肌動蛋白主要通過和細(xì)胞膜之間的相互作用而參與了肌肉的收縮，細(xì)胞的運(yùn)動、分化、細(xì)胞質(zhì)的移動、囊泡和細(xì)胞器的運(yùn)動和細(xì)胞信號傳導(dǎo)，建立并維持細(xì)胞連接和細(xì)胞形態(tài)。在FDCM家系中發(fā)現(xiàn)了兩個ACTC基因的錯義突變。Olson等〔17〕發(fā)現(xiàn)在肌動蛋白單體的第1和第3亞區(qū)有錯義突變，改變了actin 與Z 帶及閏盤結(jié)合區(qū)的保守氨基酸序列，影響到肌動蛋白絲固定末端，影響肌小節(jié)與肌小節(jié)外細(xì)胞骨架的收縮力的傳遞。當(dāng)心肌工作需要增強(qiáng)時，心肌細(xì)胞處于極度應(yīng)激狀態(tài)，長期的應(yīng)激狀態(tài)導(dǎo)致心肌細(xì)胞的死亡。

3.2TNNT2基因(肌鈣蛋白T) TNNT2 基因常染色體顯性遺傳基因，位于常染色體1q32，包含16個外顯子, 編碼288個氨基酸的蛋白, 編碼肌小節(jié)細(xì)肌絲蛋白, 心肌肌鈣蛋白T。有兩個主要的功能區(qū):N 末端, 與原肌球蛋白相互作用；C末端, 結(jié)合原肌球蛋白、肌鈣蛋白C 和肌鈣蛋白I，在心肌細(xì)胞收縮和舒張過程中發(fā)揮作用。該基因的突變國內(nèi)外研究較多，包括外顯子9～16的突變，可最終致FDCM。心肌肌鈣蛋白T基因不同的突變位點(diǎn)引起的臨床表型是有差異的，例如△K210心室擴(kuò)張發(fā)生較早, 收縮功能降低, 常發(fā)生心力衰竭。R92L突變, 超聲檢查心臟廣泛肥大，完全外顯但沒有猝死。R141W突變,主要表現(xiàn)為中度到重度的DCM,心衰發(fā)生較早,超聲檢查幼年即有異常表現(xiàn)。R94L突變表現(xiàn)為顯著的心肌排列紊亂,常發(fā)生猝死而沒有心肌肥大。A104V突變,左心室壁中度肥大,猝死率高。而K273E突變可使家族性肥厚型心肌病(FHCM)向FDCM轉(zhuǎn)化。

3.3LMNA基因(lamin A 和laminC) LMNA基因常染色體顯性基因位于染色體的1q21.2～q21.3，基因組序列全長56.7 kb，含有12個外顯子，編碼lamin A 和laminC。這兩種蛋白與LMNB基因編碼的lamin B蛋白共同組成細(xì)胞的核纖層，核纖層在維持核膜完整性、提供染色體錨著位點(diǎn)、調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化及核周期性的解體和重組裝過程中發(fā)揮重要作用。LMNA基因突變,如錯義突變、缺失突變和讀碼框移突變,可引起常染色體顯性DCM, 同時伴有骨胳肌疾病或傳導(dǎo)系統(tǒng)缺陷。LMNA突變可以首先表現(xiàn)或者唯一表現(xiàn)為心臟受累，這類患者首先表現(xiàn)為心房和心室電活動進(jìn)行性延遲，進(jìn)而出現(xiàn)傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病、心室擴(kuò)大、心力衰竭或猝死，也有少數(shù)患者以猝死為首發(fā)癥狀。LMNA突變是阻滯型FDCM的最常見致病基因〔18〕。FDCM伴傳導(dǎo)系統(tǒng)異常，但并不影響心肌輪廓的突變?yōu)镽60G、L85R、N195K 和E203G，F(xiàn)DCM可影響心肌輪廓的突變R571S，F(xiàn)DCM既沒有傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病史，也無體表肌營養(yǎng)不良的臨床表現(xiàn)為R644C的錯義突變。這6個序列的變化被認(rèn)為是引起不同心肌疾病的原因〔19〕。另外，Brodsky 等發(fā)現(xiàn)外顯子6單核苷的缺失可導(dǎo)致嚴(yán)重的FDCM和心肌輪廓受累，而外顯子8的突變，在臨床都可出現(xiàn)嚴(yán)重的FDCM表現(xiàn)，但無心肌輪廓的改變。

3.4SCN5A基因(編碼鈉離子通道) SCN5A基因常染色體顯性遺傳基因，位于染色體3p21，包含28個外顯子，是人類V型電壓門控性鈉離子通道基因家族的成員，其編碼心臟鈉離子通道α亞基，主要在人類心臟組織中表達(dá)。心臟鈉離子通道對心肌細(xì)胞的興奮傳導(dǎo)起重要作用。SCN5A基因的突變可導(dǎo)致如Brugada綜合征、長QT綜合征、病態(tài)竇房結(jié)綜合征等多種心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病。McNair等〔20〕發(fā)現(xiàn)了SCN5A 基因D1275N 突變和擴(kuò)心病表型呈共分離，Olson等〔21〕又發(fā)現(xiàn)T220I、D1595H、2550-2551insTG、R814W也和擴(kuò)心病有關(guān)；其他和擴(kuò)心病有關(guān)的SCN5A突變還有R814Q及復(fù)合突變W156X /R225W。Ge等〔14〕發(fā)現(xiàn)了SCN5A基因新突變A1180V。

3.5TNNI3基因(肌鈣蛋白I) TNNI3基因常染色體隱性遺傳基因，位于常染色體19q13,有8個外顯子,編碼210個氨基酸的蛋白質(zhì)。心肌肌鈣蛋白I只表達(dá)于心臟組織。TNNI3是第一個被證實(shí)的FDCM常染色體隱性遺傳的致病基因,TNNI3基因的錯義突變(A2V),使肌鈣蛋白相互作用減弱從而使心肌收縮活動減弱,可引起常染色體隱性FDCM〔22〕。

3.6DMD基因(抗肌萎縮蛋白) DMD基因X連鎖遺傳基因，位于性染色體Xp21，含有79個外顯子，編碼3 685個氨基酸的蛋白，編碼抗萎縮蛋白。DMD基因突變引起X-連鎖的FDCM(XLFDCM),點(diǎn)突變、缺失突變、插入突變和倒置突變均有報道。肌營養(yǎng)不良蛋白其羧基末端通過肌營養(yǎng)不良蛋白的相關(guān)蛋白與細(xì)胞外膜的基底層相連，其氨基末端與細(xì)胞內(nèi)骨架蛋白連接，是連接肌纖維的細(xì)胞骨架和細(xì)胞外基質(zhì)的極其重要部分。DMD基因突變可使心肌細(xì)胞骨架與細(xì)胞外基質(zhì)連接減弱或喪失,從而導(dǎo)致心臟收縮系統(tǒng)結(jié)構(gòu)完整性的改變。單純心肌受累的XLFDCM 被認(rèn)為是進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良(PMD) 的一種亞型。DMD基因第1外顯子的突變是最早發(fā)現(xiàn)的突變導(dǎo)致嚴(yán)重的FDCM而無骨骼肌的病變〔23〕。Franz等發(fā)現(xiàn)D的外顯子29的無義突變，可導(dǎo)致心肌收縮功能嚴(yán)重不全。而后發(fā)現(xiàn)第9外顯子的錯義突變，使蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)的β-片層結(jié)構(gòu)替換成了α-螺旋，導(dǎo)致FDCM〔24〕。

3.7G4.5 基因(Taffzzins蛋白) G4.5 基因X連鎖遺傳基因，位于性染色體Xq28，有11個外顯子, 由于不同的剪接產(chǎn)生129～292個氨基酸的蛋白,編碼Tafazzin 蛋白。該基因突變致XLFDCM突變有錯義突變和缺失引起,目前對Taffzzins蛋白功能尚不清楚，但其在心肌與骨骼肌中廣泛存在。G4.5 基因突變可致X連鎖致死性嬰幼兒PCM，可能與barth syndrome 是等位基因。致死性嬰幼兒FDCM表現(xiàn)為男性嬰兒發(fā)生DCM和猝死。特征是: 嬰兒期死亡、嗜中性白細(xì)胞減少、線粒體異常。病理學(xué)表現(xiàn)為心肌肥大、心肌纖維彈性組織增生、心室腔擴(kuò)張〔25〕。

3.8線粒體DNA(mtDNA) mtDNA突變所致疾病常呈母系遺傳,多合并有神經(jīng)系統(tǒng)疾病。線粒體基因突變是一種影響能量供給和調(diào)控的基因突變。其FDCM的mtDNA點(diǎn)突變和缺失突變導(dǎo)致線粒體tRNA的結(jié)構(gòu)異?；蚍N類不全、mRNA不全等，導(dǎo)致呼吸鏈中多種酶的活性降低，影響心肌細(xì)胞的能量代謝。突變點(diǎn)涉及細(xì)胞色素氧化酶亞單位I、NADH 脫氫酶5、tRNA Ala、tRNA Arg等部位。敲除小鼠心肌細(xì)胞中硫氧還蛋白還原酶(TXNRD2)基因，線粒體功能受損，并降低了小鼠的心臟功能，可導(dǎo)致DCM的發(fā)生〔11，12〕。線粒體基因自發(fā)突變的概率較高，在正常衰老、酒精中毒和缺血損傷時均可出現(xiàn)線粒體基因缺失，線粒體遺傳疾病的發(fā)生不僅與突變的種類和數(shù)量有關(guān)，還與正?；蚪M的數(shù)量有關(guān)。mtDNA突變與FDCM 因果關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。

4 結(jié) 論

綜上，F(xiàn)DCM是多種基因突變引起的遺傳病, 許多基因的突變通過多個不同的病理、生理機(jī)制可以引起DCM，預(yù)后較差，生存率低。由于遺傳異質(zhì)性與臨床表型異質(zhì)性、遺傳基因外顯不全、遺傳方式多樣性，F(xiàn)DCM的識別和診斷具有一定的局限性。雖然通過對有缺陷的基因進(jìn)行修復(fù)或用正常有功能的基因置換或增補(bǔ)缺陷基因,對FDCM患者的基因治療，取得了一定的成果，但基因轉(zhuǎn)染細(xì)胞的效率、表達(dá)的穩(wěn)定性、安全性以及細(xì)胞在轉(zhuǎn)染后的增殖分化仍是研究需重點(diǎn)克服的問題。從基因水平探索DCM病因及發(fā)病機(jī)制，確定一套全面的診斷標(biāo)準(zhǔn)，對患者進(jìn)行早期的診斷和臨床干預(yù)、減少基因缺陷或突變帶來的不良后果，同時指導(dǎo)特定基因的個體化治療將成為FDCM基因突變研究的重點(diǎn)。

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