劉 敏 董麗華 宋宇哲 劉百龍

(吉林大學白求恩第一醫(yī)院放療科，吉林 長春 130021)

肺神經內分泌癌包括很多種病理類型，其生物學行為各異〔1〕。1991年，Travis等〔2〕首次提出肺大細胞神經內分泌癌(LCNEC)的概念，把它作為一種獨立的肺神經內分泌腫瘤，明確區(qū)分于典型和非典型類癌和小細胞肺癌(SCLC)。其具有以下特點：細胞大小至少是SCLC細胞的3倍，細胞聚集成柵欄或玫瑰結狀，有絲分裂率高，染色質顆粒形態(tài)多變〔1,3〕。1999年，世界衛(wèi)生組織對肺癌進行了組織學分類，在大細胞癌變異型下劃分了LCNEC、基底細胞大細胞癌、淋巴上皮樣大細胞癌、透明細胞大細胞癌、伴有橫紋肌樣表型的大細胞癌〔4〕。

1 流行病學

LCNEC的實際發(fā)病率很低。在術后切除的肺癌中其發(fā)病率約在2.1%～3.5%之間，而在未手術治療的肺癌中其發(fā)病率不明，鑒于其高侵襲性發(fā)病率可能會更高〔1〕。Shin等〔5〕報道的5例LCNEC中，病人的中位年齡是60歲(51～70歲)，均為男性吸煙者。Kishi等〔6〕研究了2002年6月至2004年7月9例進展期LCNEC患者，男7例，女2例，平均年齡61歲，78%有過吸煙史。

2 分子生物學

Takeuchi等〔7〕研究表明LCNEC和SCLC在3p14.2 和22q13.3的雜合性缺失不同，SCLC兩者均丟失比率達63.6%，遠高于LCNEC(15.4%)。3p14.2 和22q13.3的雜合子丟失分析有助于SCLC和LCNEC的鑒別診斷。Hiroshima等〔8〕研究表明5q等位缺失和p16基因異常也能把LCNEC同SCLC區(qū)分開。

3 臨床表現(xiàn)

LCNEC多位于外周，因此引起咳嗽、咯血、阻塞性肺炎等癥狀相對較少〔1〕。LCNEC可以引起副癌綜合征。Lin等〔9〕報道了1例LCNEC異位ACTH綜合征。蘭伯特-伊頓綜合征(LES)〔10〕是一種電壓門控性鈣通道抗體的阻斷效應引起的免疫介導的突觸前神經肌肉接頭障礙。SCLC是最常見的病因。Grommes等〔10〕報道了1例罕見的由LCNEC引起的LES綜合征。目前已有文獻報道肺LCNEC可轉移至馬尾、扁桃體〔11,12〕。

4 影像學特點

Akata等〔13〕分析了LCNEC的影像學特點，指出LCNEC在CT上一般是外周分布，擴張生長，邊緣不規(guī)則的肺部腫塊，伴或不伴有鈣化，沒有大量的淋巴結腫大。從CT上不能把LCNEC同分化差的腺癌或非典型類癌區(qū)分。Ivoda等〔14〕回顧性分析了5例經病理證實的LCNEC，影像學顯示5例患者病灶均位于外周，沒有肺炎及遠端肺不張，大小2～5 cm，內部無壞死及鈣化。5例病變均位于外周，伴或不伴有區(qū)域淋巴結腫大，這同非典型類癌相似。

5 診 斷

神經內分泌標記：嗜鉻粒蛋白、突觸素、神經元特異性烯醇化酶和CD56免疫組化染色對于診斷意義重大。對于較難病例，可以在電鏡下確定神經內分泌分化的證據〔1〕。Jimenez-Heffernan等〔15〕根據11例LCNEC細針抽吸活檢細胞學結果，認為在很多病例LCNEC的細胞學是特異和可辨別的。然而，僅根據細針抽吸活檢細胞學結果，難以做出診斷，免疫細胞化學起決定性診斷作用。

6 治 療

自1991年報道首例LCNEC以來，很多學者都指出LCNEC侵襲性強，預后差。盡管LCNEC是大細胞癌的一個亞型，但其生物學行為更類似SCLC。正由于其預后差，單純手術是不夠的，多學科治療(包括輔助化療)有望提高LCNEC病人的預后〔15〕。

6.1手術 Cagirici等〔16〕報道1997年2月至2005年3月，術前診斷為非SCLC的患者中，有8例經回顧性分析術后診斷為LCNEC。4例行肺葉切除術，2例行肺切除術，2例行局限切除。1例接受了新輔助化療，7例接受了輔助化療、放療或放化療。隨訪期：19.7±12.5(3～39)個月，無病期：19±12.9(3～39)個月。2例患者術后14、16個月死于復發(fā)，而6例無病生存。LCNEC是侵襲性腫瘤，預后差，但早期患者手術后預后好一些。Kouchi等〔17〕報道1例65歲左肺LCNEC男性患者經左上肺葉切除和縱隔淋巴結清掃術后22個月沒有腫瘤復發(fā)，病理分期為IB (pT2N0M0)。Battafarano等〔18〕人認為大細胞神經內分泌癌患者即使是I期手術切除后生存也比大細胞癌要差得多。

6.2分子靶向治療 研究表明酪氨酸激酶癌蛋白c-kit和抗凋亡分子bcl-2在幾種惡性腫瘤是過度表達的，包括SCLC和LCNEC。LaPoint等〔19〕研究中的所有7例SCLC(100%) c-kit和 bcl-2均為陽性。在14例LCNEC中，7例(50%)c-kit染色陽性，9例bcl-2 (64%)陽性。所有高分級神經內分泌癌(SCLC和LCNEC)c-kit和 bcl-2共表達。相反，所有的典型和非典型類癌c-kit均為陰性，16例典型類癌中只有1例(6.3%)、6例非典型類癌中只有1例(16.7%) bcl-2染色陽性。結果表明從類癌到LCNEC到SCLC c-kit和 bcl-2表達和共表達頻率的增加。將來肺高分級神經內分泌癌c-kit和 bcl-2兩種分子的靶向治療也許在病人的處理上是有益的。Rossi等〔20〕也認為由于LCNEC強表達酪氨酸激酶受體，酪氨酸激酶受體將是很有吸引力的治療靶點。

6.3化療 意大利Rossi等〔20〕研究表明LCNEC組織學提示其預后差：Ⅰ期病人的中位生存期也僅為17個月，5年生存率約為33%。單因素多因素分析表明，以小細胞肺癌為基礎的化療(EP)是影響生存期的最重要因素，在輔助化療還是轉移病例的化療均是如此。LCNEC侵襲性強，即使是可手術切除的I期病人也需要多種治療，其對EP方案輔助化療敏感。Kishi等〔6〕研究了2002年6月至2004年7月9例進展期LCNEC患者， ⅢA 1例，ⅢB 1例，Ⅳ3例，4例為手術后復發(fā)。7例給予單純化療，1例給予化療和腦部放療，1例給予術后放療。7例給予卡鉑為基礎的單純化療患者中，5例PR,反應率71.4%。其對卡鉑為基礎的化療反應率同小細胞肺癌相似。Yamazaki等〔21〕研究了20例LCNEC，發(fā)現(xiàn)其對于順鉑為基礎的化療方案的反應率與小細胞肺癌相似。Ryuge等〔22〕報道了1例腦轉移的LCNEC，全顱放療后給予氨柔比星和伊立替康化療，2年無復發(fā)。

6.4綜合治療有提高療效的可能 Osaka等〔23〕對1例38歲的LCNEC女性進行了綜合治療，術前支氣管鏡細胞學檢查懷疑是右肺LCNEC，行右上肺葉切除和縱隔淋巴結清掃，術后病理：ⅢB(T2N2M0) LCNEC。術后4 w時，行1個周期化療(CDDP + VP-16 + VDS)，1個周期同步放化(胸部放療40 Gy,CDDP + 5-FU)。術后7個月無腫瘤復發(fā)。Ohara等〔24〕報道了1例肺LCNEC經多學科治療長期生存。該病人為腫塊較大的LCNEC，經手術和術后化療，其無病生存率達11年。

LCNEC的預后差，Kozuki等〔25〕認為改善預后，對于可手術切除的病人必須評價輔助或新輔助化療的有效性。同SCLC相似的全身治療及多學科治療策略值得考慮。

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