張昌琳綜述，喬樹賓審校

急性ST段抬高型心肌梗死中心肌缺血后適應(yīng)研究新進(jìn)展

張昌琳綜述，喬樹賓審校

過去十年中，心肌梗死的治療策略已發(fā)生了相當(dāng)大的變化。心肌再灌注損傷在最終心肌梗死面積中起著非常重要的作用。迄今為止，再灌注時(shí)的缺血后適應(yīng)已成為治療心肌梗死缺血再灌注損傷中最有前景的措施之一。本文將就缺血后適應(yīng)在動(dòng)物心肌梗死模型及急性ST段抬高型心肌梗死患者中的研究，心肌缺血后適應(yīng)心臟保護(hù)作用的機(jī)制及其潛在影響因素進(jìn)行綜述，以幫助未來關(guān)于缺血后適應(yīng)的研究盡快獲得成功，并促使該項(xiàng)充滿希望的技術(shù)早日廣泛應(yīng)用于導(dǎo)管室再灌注治療過程中。

缺血后適應(yīng)；急性ST段抬高型心肌梗死

盡管有相當(dāng)多的治療進(jìn)展，但冠心病仍是全世界范圍內(nèi)的主要死因[1，2]。每年有數(shù)百萬(wàn)人死于急性心肌梗死，1年病死率高達(dá)10%，急性心肌梗死后的心力衰竭發(fā)病率約為25%。心肌梗死后，早期成功的心肌再灌注包括溶栓與直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI），是減少梗死面積及改善臨床預(yù)后的最有效方法。再灌注越早，挽救的心肌就越多。然而需要重視的是，再灌注本身會(huì)帶來額外的心肌結(jié)構(gòu)及功能的損傷，稱之為“致死性再灌注損傷”。急性心肌梗死動(dòng)物模型研究表明，致死性再灌注損傷可以解釋高達(dá)50%的最終心肌梗死面積[2]。

1986年，Murry等首次提出了在持續(xù)心肌缺血前的反復(fù)短暫缺血/再灌注交替可以減少心肌梗死面積，此種方法被稱之為“缺血預(yù)適應(yīng)”。缺血預(yù)適應(yīng)的這種能限制梗死面積的作用，在隨后的不同種類的動(dòng)物與缺血再灌注損傷模型中都得到了一致性證實(shí)[3]。而且它能夠減少致死性心律失常與心肌收縮功能不全。這些保護(hù)作用至少部分是由于減弱了致死性再灌注損傷[1]。目前心肌缺血預(yù)適應(yīng)仍然是心臟保護(hù)性實(shí)驗(yàn)中的金標(biāo)準(zhǔn)[4]。然而，由于缺血預(yù)適應(yīng)需要在缺血事件前施行，這使得它無法在急性心肌梗死中得到應(yīng)用。缺血后適應(yīng)是指，器官長(zhǎng)期缺血后再灌注早期反復(fù)短暫可逆性缺血，它可能與缺血預(yù)適應(yīng)有著共同的作用機(jī)制以減少致死性再灌注損傷[5]。許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明缺血后適應(yīng)的心臟保護(hù)作用與缺血預(yù)適應(yīng)相當(dāng)。與缺血預(yù)適應(yīng)相反，由于可以用血管成形球囊對(duì)閉塞的冠狀動(dòng)脈開通后反復(fù)短期堵塞，缺血后適應(yīng)可用于直接PCI。一些小規(guī)模的臨床研究及薈萃分析表明，在急性ST段抬高型心肌梗死直接PCI中，應(yīng)用缺血后適應(yīng)者比傳統(tǒng)直接PCI者能顯著減少心肌梗死面積，改善左室功能，加快ST段回落，減少炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡[6-8]。然而也有一些關(guān)于心肌缺血后適應(yīng)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究獲得了陰性結(jié)果。本文將對(duì)心肌缺血后適應(yīng)在心肌梗死的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究中的心臟保護(hù)作用，心肌缺血后適應(yīng)可能作用機(jī)制、相關(guān)影響因素及未來研究方向進(jìn)行綜述。

1 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

缺血后適應(yīng)可減少心肌梗死面積：2003年，Zhao[6]首次提出了缺血后適應(yīng)的概念，并第一次證明缺血后適應(yīng)可減少心肌梗死面積。該實(shí)驗(yàn)應(yīng)用狗心肌梗死模型，冠狀動(dòng)脈閉塞60 min，隨后再灌注3 h，在再灌注后立即進(jìn)行3個(gè)周期的30 s再閉塞/30 s再灌注，結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，缺血后適應(yīng)組顯著減少心肌梗死面積40%，與缺血預(yù)適應(yīng)的效果相當(dāng)。隨后在許多不同的動(dòng)物包括狗、豬、猴、大鼠、小鼠、兔中進(jìn)行了大量體內(nèi)和體外研究，大多數(shù)研究均表明缺血后適應(yīng)對(duì)缺血/再灌注心臟有減少心肌梗死面積的作用[6，9]。

缺血后適應(yīng)未減少心肌梗死面積：第一個(gè)獲得陰性結(jié)果的缺血后適應(yīng)實(shí)驗(yàn)來自于Schwartz對(duì)在體豬模型的研究[6]。該研究表明3個(gè)周期的30 s再缺血/30 s再灌注沒有能減少再灌注3 h的梗死面積。另有兩項(xiàng)研究顯示，多種周期的缺血后適應(yīng)方案沒有減少大鼠與兔的梗死面積[6]。

2 臨床研究

缺血后適應(yīng)對(duì)急性ST段抬高型心肌梗死患者的心肌保護(hù)作用：減少梗死面積，改善左心室功能，并減少無復(fù)流。

2005年，Staat等發(fā)表了一項(xiàng)里程碑式的缺血后適應(yīng)臨床研究[4]。這項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究，共入選了30例左前降支或右冠狀動(dòng)脈接受直接PCI的ST段抬高型心肌梗死患者。這些患者發(fā)?。? h，沒有自發(fā)再灌注征象，同時(shí)排除造影時(shí)發(fā)現(xiàn)有向缺血區(qū)側(cè)支循環(huán)證據(jù)的患者?；颊弑浑S機(jī)分配至缺血后適應(yīng)組或?qū)φ战M。缺血后適應(yīng)方案為應(yīng)用直接支架術(shù)開通罪犯血管后1 min內(nèi)，反復(fù)4個(gè)周期的血管成形球囊充氣1 min/放氣1 min。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，缺血后適應(yīng)組再灌注后72 h內(nèi)的血清肌酸激酶（CK）減少36%，而且CK的峰值水平也減少。此外，缺血后適應(yīng)組心肌灌注呈色分級(jí)也顯著升高。這些數(shù)據(jù)提示心肌缺血后適應(yīng)減少了心肌梗死面積，增加再灌注后前幾分

鐘內(nèi)的心肌灌注。后來，該研究組的進(jìn)一步研究表明[4]，對(duì)于接受直接PCI的急性ST段抬高型心肌梗死患者，缺血后適應(yīng)減少40%的心肌梗死面積（檢測(cè)CK與肌鈣蛋白I），6個(gè)月后單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)（SPECT）檢測(cè)顯示，心肌梗死面積較對(duì)照組減少39%。1年后心臟超聲檢查提示缺血后適應(yīng)組左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF)與對(duì)照組相比增加7%（P=0.04）。

Lonborg等[10]將118例接受直接PCI急性ST段抬高型心肌梗死的患者隨機(jī)分為缺血后適應(yīng)組或?qū)φ战M。所用的缺血后適應(yīng)方案為梗死相關(guān)血管開通后1 min內(nèi)，進(jìn)行4個(gè)周期的30 s阻塞/30 s再灌注。一級(jí)終點(diǎn)為3個(gè)月后心臟磁共振延遲強(qiáng)化來檢測(cè)挽救的心肌。結(jié)果表明心肌梗死面積減少19%，挽救率增加31%。

最近Mewton等[11]的研究顯示缺血后適應(yīng)可減少ST段抬高型心肌梗死患者中的無復(fù)流或微血管阻塞（MVO）。該研究入選了首次發(fā)生ST段抬高型心肌梗死并接受直接PCI術(shù)的患者50例，造影顯示心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn)（TIMI）血流0～1級(jí)且沒有側(cè)支循環(huán)，隨機(jī)分為缺血后適應(yīng)組(25例）與對(duì)照組（25例）。缺血后適應(yīng)方案為再灌注后立即進(jìn)行4個(gè)周期的球囊堵塞1 min/放氣1 min。再灌注后96 h應(yīng)用心臟增強(qiáng)磁共振來評(píng)估早期（應(yīng)用造影劑后3 min）與晚期（應(yīng)用造影劑后10 min）MVO面積。缺血后適應(yīng)組比對(duì)照組，早期及晚期MVO面積均較小[分別為（3.9±4.8）% vs （7.8±6.6 ）% , P=0.02； （1.8±3.1）% vs （4.1±3.9） % ； P=0.01]。這種顯著性在校正血栓抽吸后依然存在。

缺血后適應(yīng)無心臟保護(hù)作用：Sorensson等[12]在接受直接PCI的急性ST段抬高型心肌梗死患者中的研究表明，與對(duì)照組相比，缺血后適應(yīng)（所用方案為4個(gè)周期的球囊堵塞1 min/放氣1 min）沒有減少7天與12個(gè)月時(shí)的心肌梗死面積（由心臟磁共振測(cè)定）。僅僅部分危險(xiǎn)心肌面積較大者可減少心肌梗死面積。

一項(xiàng)相似的研究提示，1周與6個(gè)月時(shí)的心肌梗死面積與左心室射血分?jǐn)?shù)在心肌缺血后適應(yīng)組與對(duì)照組間沒有差別，相反，心肌缺血后適應(yīng)組心臟挽救指數(shù)更低[（18.9±27.4）% vs （30.9±20.5）% ， P=0.038][13]。 另一項(xiàng)相似研究 POST-AMI實(shí)驗(yàn)表明，缺血后適應(yīng)使30天時(shí)的心肌梗死面積增加46%（P=0.054）[14]。這兩項(xiàng)研究均提示：心肌缺血后適應(yīng)不但沒有心臟保護(hù)作用，反而可能有害。

POST研究是迄今為止規(guī)模最大的關(guān)于缺血后適應(yīng)在接受直接PCI術(shù)的ST段抬高型心肌梗死患者中的研究[5]。這項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)、開放、盲終點(diǎn)研究，共納入了700例發(fā)病小于12 h接受直接PCI術(shù)的ST段抬高型心肌梗死患者。上述患者隨機(jī)分入缺血后適應(yīng)組或常規(guī)直接PCI治療組。缺血后適應(yīng)操作于血流恢復(fù)后立即進(jìn)行。血管成形球囊于罪犯病變處反復(fù)擴(kuò)張4輪（低壓擴(kuò)張＜6 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)大氣壓），每次包括充氣1 min/放氣1 min。一級(jí)終點(diǎn)為PCI后30 min完全ST段回落（ST段回落大于抬高的70%）。結(jié)果表明完全性ST段回落在缺血后適應(yīng)組與傳統(tǒng)PCI組間沒有差別（40.5% vs 41.5%，P=0.79）。心肌呈色分級(jí)（0或1級(jí)）與30天時(shí)的主要不良心臟事件（死亡、心肌梗死、嚴(yán)重心力衰竭或支架內(nèi)血栓形成的復(fù)合終點(diǎn)）均無差別（分別為17.2% vs 22.4%，P=0.20；4.3 % vs 3.7%，P=0.70）。

3 缺血后適應(yīng)可能的機(jī)制

缺血后適應(yīng)可避免pH的迅速恢復(fù)與活性氧簇（ROS）的大量產(chǎn)生： 缺血后適應(yīng)可能的減弱缺血再灌注損傷的機(jī)制之一為防止再灌注后細(xì)胞內(nèi)pH的迅速變化，以及抑制活性氧的產(chǎn)生[15]。

缺血后適應(yīng)心臟保護(hù)作用相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：細(xì)胞外的自分泌物（包括腺苷、緩激肽與阿片類物質(zhì)）、鈉尿肽與細(xì)胞因子激活細(xì)胞表面膜受體（G蛋白耦聯(lián)受體），進(jìn)而激活再灌注損傷激酶途徑（RISK，包擴(kuò)PI3K/Akt與ERK1/2途徑）與生存激活因子增強(qiáng)途徑（SAFE，也稱為JAK-STAT途徑），從而抑制GSK3β，最終抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）的開放[15-17]。抑制mPTP的開放是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑防止心肌細(xì)胞死亡的最終共同通路。

4 缺血后適應(yīng)的影響因素

物種：缺血后適應(yīng)的心臟保護(hù)作用在大多數(shù)的實(shí)驗(yàn)（包括人類）中都得到證實(shí)。然而，人類中的心肌梗死面積減少作用卻比動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中少[17]。

缺血后適應(yīng)方案：缺血時(shí)間過長(zhǎng)或過短都會(huì)導(dǎo)致心肌缺血后適應(yīng)不能減少梗死面積[9]。如果缺血時(shí)間過長(zhǎng)，心肌梗死隨著時(shí)間延長(zhǎng)不斷進(jìn)展，使得缺血后適應(yīng)沒有挽救心肌的余地。缺血時(shí)間過短，總的梗死面積過少，從而沒有太多梗死心肌需要保護(hù)。POST研究[5]入選的患者為心肌梗死發(fā)病后12 h內(nèi)的患者（雖然其平均缺血時(shí)間為196 min），而前述多數(shù)類似研究為發(fā)病6 h內(nèi)的患者，這種缺血時(shí)間過長(zhǎng)可能是POST研究獲得陰性結(jié)果的原因之一。大多數(shù)研究中，再灌注后啟動(dòng)缺血后適應(yīng)方案的時(shí)間延遲為1 min內(nèi)，這種時(shí)間窗范圍內(nèi)不影響梗死面積的減少[9]。如果上述時(shí)間延遲到5 min后可能導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)失敗。盡管不同研究中缺血后適應(yīng)具體周期不同，但一般心率快、代謝率高的小型動(dòng)物應(yīng)該應(yīng)用較短的缺血后適應(yīng)方案。而較大的動(dòng)物周期應(yīng)該更長(zhǎng)[6]。基于目前的研究，缺血后適應(yīng)的阻塞/再灌注時(shí)間，在小動(dòng)物（如小鼠與大鼠）為5～10 s/5～10 s，較大動(dòng)物為30～60 s/30～60 s，在人類及培養(yǎng)的心肌細(xì)胞為1～5 min/1～5 min。大多數(shù)臨床實(shí)驗(yàn)中所采用的缺血后適應(yīng)阻塞/再灌注時(shí)間方案為1 min/1 min，共重復(fù)4個(gè)周期。

介入操作技術(shù)：Freixa等在病變部位進(jìn)行缺血后適應(yīng)的操作，而該部位的血栓負(fù)荷是最重的，這有可能加重血栓移位，引起遠(yuǎn)端栓塞，最終導(dǎo)致微血管阻塞與心肌損傷[11]。POST實(shí)驗(yàn)的研究者同樣是在病變部位進(jìn)行缺血后適應(yīng)操作，該實(shí)驗(yàn)的陰性結(jié)果可能亦與此有關(guān)[18]。然而，更好的方法是在病變部位的上游或近端進(jìn)行低壓擴(kuò)張（4～6個(gè)標(biāo)準(zhǔn)大氣壓）。有薈萃分析表明，直接支架術(shù)使缺血后適應(yīng)的心臟保護(hù)效果更為顯著[19]。血栓抽吸導(dǎo)管的應(yīng)用以及非直接支架術(shù)均可引起缺血后適應(yīng)方案的實(shí)施延遲，而這可能是POST研究未獲得陽(yáng)性結(jié)果的原因之一[18]。在POST研究中45%的患者接受了血栓抽吸，只有13.4%的患者應(yīng)用了直接支架術(shù)。側(cè)支循環(huán)的存在可減弱缺血后適應(yīng)的益處，因此必須排除存在冠狀動(dòng)脈造影可見側(cè)支循環(huán)的患

者[20]。而獲得陰性結(jié)果的POST研究卻并未排除該部分患者。

研究終點(diǎn)：減少梗死面積為缺血后適應(yīng)方案有效性的金標(biāo)準(zhǔn)[6]，現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)以CK或CK72 h內(nèi)的曲線下面積，以及單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)及心臟磁共振來測(cè)定。POST研究選擇ST段回落為一級(jí)終點(diǎn)。但很少有研究將ST段偏移作為缺血后適應(yīng)保護(hù)作用的指標(biāo)。在一項(xiàng)包括180例ST段抬高型心肌梗死患者的觀察性研究中，ST段回落與磁共振測(cè)定的左心室功能、梗死面積及微血管損傷均無相關(guān)性[18]。這可能是POST研究獲得陰性結(jié)果的又一原因。

患者人群及合并疾?。喝毖筮m應(yīng)的心臟保護(hù)作用在年輕、男性患者中更為顯著[19]。不同研究中，合并疾病如糖尿病、高血壓、高脂血癥對(duì)缺血后適應(yīng)的心臟保護(hù)作用影響不一致。

5 結(jié)論及對(duì)未來研究的展望

缺血預(yù)適應(yīng)限制梗死面積的作用，在不同種類的動(dòng)物與缺血再灌注損傷模型中都得到了一致性證實(shí)。目前心肌缺血預(yù)適應(yīng)仍然是心臟保護(hù)性實(shí)驗(yàn)中的金標(biāo)準(zhǔn)。

缺血后適應(yīng)在多種動(dòng)物缺血再灌注模型中已經(jīng)得到了廣泛的研究，并取得了非常好的效果。多個(gè)小規(guī)模的臨床研究及對(duì)此的薈萃分析表明缺血后適應(yīng)在急性ST段抬高型心肌梗死患者中具有良好的心臟保護(hù)作用。使得該技術(shù)非常有希望應(yīng)用于臨床以減少缺血再灌注損傷。然而，近來也有研究表明缺血后適應(yīng)并無心臟保護(hù)作用，甚至有增加梗死面積的有害作用。缺血后適應(yīng)復(fù)雜的機(jī)制并不完全明了，而且缺血后適應(yīng)受很多因素影響，目前尚無足夠證據(jù)向臨床推薦該項(xiàng)治療措施。

進(jìn)一步的研究應(yīng)該理清缺血后適應(yīng)的確切機(jī)制，并確定適于臨床應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)操作方案，應(yīng)用合適的介入技術(shù)，選擇合理的研究終點(diǎn)，并明確年齡、性別及合并疾病對(duì)缺血后適應(yīng)的影響，以便使缺血后適應(yīng)這一充滿前途的技術(shù)早日應(yīng)用于臨床。

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2013-11-15)

（編輯：漆利萍）

100037 北京市，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 阜外心血管病醫(yī)院 冠心病診治中心

張昌琳 主治醫(yī)師 博士研究生 主要從事冠心病研究 Email： frybe@163.com 通訊作者：?jiǎn)虡滟e Emial：qsbmail@tom.com

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1000-3614（2014）06-0479-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.06.022