王 姣，王守俊

來自本文的更多信息：本文聚焦于目前糖尿病代謝病學(xué)研究熱點(diǎn)問題之一——白色脂肪組織向棕色脂肪組織轉(zhuǎn)化(“棕色化”)，主要通過PubMed、Elsevier、中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫檢索國內(nèi)外關(guān)于“棕色化”發(fā)生機(jī)制的最新研究成果，并提出相關(guān)問題及猜想，旨在闡明此領(lǐng)域研究動(dòng)態(tài)，并促使該領(lǐng)域研究進(jìn)一步發(fā)展。

肥胖是指因體內(nèi)能量攝入大于消耗，造成脂肪在體內(nèi)積聚過多，導(dǎo)致體質(zhì)量超常的一種疾病[1]。體質(zhì)指數(shù)(BMI)是用來確定肥胖的一項(xiàng)指標(biāo)，世界衛(wèi)生組織規(guī)定BMI≥25 kg/m2為超重，BMI≥30 kg/m2為肥胖。超重和肥胖是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，也是2型糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素。脂肪組織通過產(chǎn)生游離脂肪酸和炎性因子引起胰島素抵抗、脂代謝異常、內(nèi)皮功能障礙、血栓及動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。除此之外，肥胖還與多種腫瘤、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、骨骼肌代謝異常、不孕、抑郁的發(fā)病有關(guān)[2]。隨著生活水平的提高，肥胖一躍成為危害人類健康的主要?dú)⑹帧Ｄ壳?，肥胖已成為一個(gè)全球性問題。

1 肥胖的傳統(tǒng)治療方法

肥胖的治療主要包括改變生活方式、手術(shù)治療和藥物治療3種方法：(1)改變生活方式，包括飲食療法和參加有氧運(yùn)動(dòng)。飲食療法是治療肥胖的基本方法，可分為節(jié)食療法、低熱量療法和極低熱量療法；有氧運(yùn)動(dòng)是指消耗時(shí)間較長(zhǎng)的耐力性運(yùn)動(dòng)。但事實(shí)證明生活方式干預(yù)往往只能取得短暫的成功。(2)手術(shù)治療主要包括Bariatric手術(shù)、去脂整形術(shù)和胃內(nèi)水球療法。雖然手術(shù)是目前最有效的治療方法，但其存在很大的風(fēng)險(xiǎn)。(3)目前可選的減肥藥也非常有限，化學(xué)藥物利莫那班(rimonabant)和西布曲明(sibutramine)已退出歐洲聯(lián)盟的市場(chǎng)，有關(guān)肥胖的中醫(yī)藥研究系統(tǒng)性、嚴(yán)密性還不夠強(qiáng)，有關(guān)生物制劑瘦素(leptin)的研究顯示肥胖者體內(nèi)可能存在對(duì)高leptin水平的抵抗，提示外源性leptin治療肥胖可能無效[3]?？傮w來說，目前可用于減肥的有效措施非常少，迫切需要有新的減肥方法出現(xiàn)。

2 棕色脂肪成為治療肥胖的新靶點(diǎn)

在哺乳動(dòng)物體內(nèi)存在著兩種不同類型的脂肪細(xì)胞，即棕色脂肪細(xì)胞和白色脂肪細(xì)胞。和主要用于儲(chǔ)存能量的白色脂肪組織相比，棕色脂肪組織因表達(dá)解偶聯(lián)蛋白1(UCP1)和細(xì)胞內(nèi)存在較多的線粒體而擁有非戰(zhàn)栗產(chǎn)熱的能力。體內(nèi)高水平的棕色脂肪組織可阻止代謝性疾病的發(fā)生[4]。

既往認(rèn)為，隨著年齡的增長(zhǎng)人體內(nèi)棕色脂肪組織不斷減少，成人后棕色脂肪組織消失。2009年van Marken Lichtenbelt等[5]證實(shí)在超重和肥胖人群中棕色脂肪組織的數(shù)量明顯減少，棕色脂肪組織的數(shù)量與BMI、脂肪含量呈反比，棕色脂肪組織確實(shí)存在于成人體內(nèi)并發(fā)揮作用，并且肥胖的發(fā)生也與棕色脂肪組織數(shù)量的減少有著密切聯(lián)系[5]。棕色脂肪組織的存在提示了一種控制肥胖癥的新策略。 有關(guān)嚙齒類動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)白色脂肪組織向棕色脂肪組織轉(zhuǎn)化(白色脂肪組織“棕色化”)可以減輕該動(dòng)物體質(zhì)量、提高該動(dòng)物機(jī)體的血糖穩(wěn)態(tài)[6]。目前仍在探尋白色脂肪組織“棕色化”的分子機(jī)制，試圖促使人體內(nèi)白色脂肪組織向棕色脂肪組織轉(zhuǎn)化，從而解決諸如肥胖、胰島素抵抗等問題。

3 白色脂肪組織“棕色化”的相關(guān)研究

3.1 通過“運(yùn)動(dòng)-過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活子1α(PGC-1α)-FNDC5-過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)α”途徑實(shí)現(xiàn) 良好的飲食習(xí)慣和適當(dāng)運(yùn)動(dòng)對(duì)非藥物治療心血管疾病和代謝性疾病有著重要意義。研究表明運(yùn)動(dòng)可以促使白色脂肪組織發(fā)生“棕色化”[7]。Handschin等[8]指出運(yùn)動(dòng)可以促使肌肉表達(dá)PGC-1α，而2型糖尿病患者或缺乏運(yùn)動(dòng)的人群PGC-1α表達(dá)量減少。PGC-1α是一種輔助轉(zhuǎn)錄激活因子，控制著與機(jī)體營(yíng)養(yǎng)、生理信號(hào)相關(guān)的基因表達(dá)。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，通過增加肌肉PGC-1α的表達(dá)可以阻止體質(zhì)量增加、氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥、肌肉消耗、骨質(zhì)減少的發(fā)生，提升代謝指數(shù)如胰島素敏感性等[9]。Bostr?m等[10]的研究揭示了運(yùn)動(dòng)促使發(fā)生“棕色化”的分子機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)肌肉中PGC-1α的過度表達(dá)可以誘導(dǎo)棕色脂肪組織基因(如UCP1)在白色脂肪組織中表達(dá)。進(jìn)一步探索其發(fā)生機(jī)制，發(fā)現(xiàn)過度表達(dá)的PGC-1α有可能促使肌肉釋放FNDC5，從而促使白色脂肪組織“棕色化”。肌肉釋放的FNDC5是一種Ⅰ型跨膜蛋白，基因序列研究發(fā)現(xiàn)，其進(jìn)入白色脂肪細(xì)胞后可能促進(jìn)了PPARα的表達(dá)[10]。PPARα是配體活化受體PPAR家族中的一員，因其在脂代謝、糖代謝、血管生理中發(fā)揮作用而被視為相關(guān)治療藥物作用的靶點(diǎn)。FNDC5可促使白色脂肪細(xì)胞中的PPARα mRNA水平增加3倍，如果采取藥物阻斷PPARα的表達(dá)則阻止了FNDC5發(fā)揮“棕色化”的作用[10]。

3.2 PPARα參與脂代謝及“棕色化”的機(jī)制 PPAR系列(PPARα，PPARβ，PPARγ)能抑制與代謝性疾病發(fā)生相關(guān)的危險(xiǎn)因子的基因表達(dá)，激活PPAR可能對(duì)代謝綜合征等疾病是有效的治療方法，因此其藥用的可能性正被廣泛研究[11]。研究表明PPARα控制著大量有關(guān)脂肪及脂蛋白代謝的基因表達(dá)，PPARα的激活物可以通過增加肝臟脂肪酸的氧化、抑制脂肪細(xì)胞的肥大或增生、減少血液循環(huán)中三酰甘油水平來阻止嚙齒類動(dòng)物肥胖的發(fā)生[11]。PPARα的激活物還可以提高機(jī)體內(nèi)血糖和能量的穩(wěn)態(tài)，控制解偶聯(lián)蛋白(UCPs)的表達(dá)，如增加棕色脂肪組織UCP1、肝細(xì)胞UCP2、骨骼肌細(xì)胞UCP3 mRNA的水平。Wy-14，643作為PPARα的激動(dòng)劑可以增加小鼠前脂肪細(xì)胞中UCP3 mRNA的水平，抑制白色脂肪細(xì)胞中游離脂肪酸合成三酰甘油，從而直接控制白色脂肪細(xì)胞中的脂代謝而控制肥胖[12]。從分子結(jié)構(gòu)上來看，PPARα位于細(xì)胞核，結(jié)合其配體后結(jié)構(gòu)改變，從而促使目的基因轉(zhuǎn)錄激活。像其他核受體一樣PPARα也由典型的6個(gè)功能區(qū)構(gòu)成，分別是A/B、C、D和 E/F[13]。研究表明PPARα的激活與有絲分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)相關(guān)，受磷酸化的控制[14-15]，與此同時(shí)其活化與PPARα受體結(jié)構(gòu)的AF-2區(qū)和維甲酸X受體α(RXRα)形成異源二聚體也密切相關(guān)[11]。

目前研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用Wy-14，643并不能促使“棕色化”的發(fā)生，除非聯(lián)合使用維甲酸[16]；有研究認(rèn)為PPARα能促使“棕色化”的發(fā)生，但前提是需激活有絲分裂原活化蛋白激酶[17]。

3.3 維甲酸參與脂代謝及“棕色化”的機(jī)制研究 類維生素A是一種化合物，控制著機(jī)體脂肪及能量的代謝，有治療包括肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病和動(dòng)脈粥樣硬化等慢性病的潛能[18]。維甲酸在細(xì)胞內(nèi)主要由視黃醛合成，是細(xì)胞內(nèi)主要的具有活性的類維生素A，控制著細(xì)胞內(nèi)的基因表達(dá)[19]。研究表明，維甲酸對(duì)哺乳動(dòng)物脂肪代謝的生化過程包括脂肪細(xì)胞分化、適應(yīng)性熱代謝、脂肪酸氧化分解等均有重要影響[20]。嚙齒類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)維甲酸有減輕體質(zhì)量、升高體溫、提高胰島素敏感性、促進(jìn)脂肪分解的作用，并且可以促使棕色脂肪組織和骨骼肌表達(dá)UCP1[21]。正因?yàn)轭惥S生素A在脂肪組織的內(nèi)穩(wěn)態(tài)上發(fā)揮積極作用，維甲酸對(duì)脂肪細(xì)胞的生物學(xué)特性有多重影響，包括影響棕色脂肪的產(chǎn)熱能力、白色脂肪細(xì)胞的氧化代謝和分泌能力及脂肪細(xì)胞的形成，因此越來越受到關(guān)注[20]。關(guān)于維甲酸參與哺乳動(dòng)物脂代謝的分子機(jī)制，Blomhoff等[22]研究發(fā)現(xiàn)維甲酸(包括全反式維甲酸，9-順式維甲酸等同分異構(gòu)體)結(jié)合并激活兩種類型的細(xì)胞核受體即維甲酸受體(RARs)和維甲酸X受體(RXRs)，并且這兩種受體均有α、β和γ 3種亞型。維甲酸受體與全反式維甲酸和9-順式維甲酸有高親和力，維甲酸X受體則僅結(jié)合9-順式維甲酸。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和小鼠活體實(shí)驗(yàn)中，有關(guān)維甲酸對(duì)脂肪組織的影響研究顯示，全反式維甲酸和9-順式維甲酸均可促使棕色脂肪細(xì)胞表達(dá)UCP1，除此之外還減少了棕色脂肪組織的脂質(zhì)含量和棕色脂肪組織的重量。Serra等[23]發(fā)現(xiàn)β-胡蘿卜素及其他類胡蘿卜素也可以促使棕色脂肪細(xì)胞UCP1的表達(dá)，可能是由于其轉(zhuǎn)換成維甲酸后發(fā)揮的作用。小鼠活體實(shí)驗(yàn)表明全反式維甲酸引起的體內(nèi)脂肪減少主要是增強(qiáng)了脂肪酸氧化及能量消耗，同時(shí)也減少了白色脂肪組織的產(chǎn)生。給予全反式維甲酸喂養(yǎng)的小鼠，白色脂肪組織中可以產(chǎn)生與脂肪酸氧化有關(guān)的一系列轉(zhuǎn)錄因子及酶如PPARα、PGC-1α、CPT1和醛脫氫酶9的表達(dá)水平增高；同時(shí)白色脂肪細(xì)胞表達(dá)解偶聯(lián)蛋白(UCP1、UCP2、UCP3)和呼吸鏈相關(guān)成分的mRNA，以及腹股溝處白色脂肪組織表達(dá)UCP1蛋白，伴隨脂肪細(xì)胞體積減小，脂肪細(xì)胞內(nèi)脂滴的數(shù)量增多[24-25]。高氧化能力、UCP1的表達(dá)、細(xì)胞內(nèi)脂滴增多是棕色脂肪細(xì)胞的3大明顯特征，全反式維甲酸有促使白色脂肪表現(xiàn)出類似棕色脂肪表型的傾向。Mercader等[26]研究發(fā)現(xiàn)全反式維甲酸促使白色脂肪組織中不活躍的(即磷酸化的)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(pRb)增多，不活躍的pRb在白色脂肪組織及棕色脂肪組織中也可增強(qiáng)能量代謝，阻止飲食引起的肥胖的發(fā)生，這是其促使發(fā)生類似“棕色化”的可能機(jī)制之一。

為何單獨(dú)使用PPARα激動(dòng)劑不能促使“棕色化”的發(fā)生，聯(lián)合使用維甲酸后發(fā)生的“棕色化”與單獨(dú)使用維甲酸發(fā)生的“棕色化”有何不同，參與“棕色化”發(fā)生的信號(hào)通路目前尚未明確，某些信號(hào)通路如MAPKs的激活是否是“棕色化”發(fā)生的必要條件。這些都有待進(jìn)一步探索。

4 結(jié)語

雖然目前白色脂肪組織“棕色化”還尚未在人體中發(fā)現(xiàn)，“棕色化”的發(fā)生機(jī)制也尚未明確，但已發(fā)現(xiàn)成人體內(nèi)存在棕色脂肪組織，隨著對(duì)嚙齒類動(dòng)物白色脂肪組織“棕色化”發(fā)生機(jī)制的研究，會(huì)對(duì)今后臨床上肥胖癥、糖尿病等代謝性疾病的藥物治療開辟新的途徑。

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