洪 攀，趙桔紅，傅佳萍，封蔚瑩，羅洪強(qiáng)

出血是惡性血液病患者化療后的常見并發(fā)癥。老年惡性血液病患者一般情況差，對(duì)化療耐受性不佳，骨髓抑制期長、程度重，同時(shí)常合并心、腦、腎等重要臟器疾病及血管病變，這些都增加了老年患者化療后出血及死亡風(fēng)險(xiǎn)。目前國內(nèi)外對(duì)老年惡性血液病患者化療后出血的研究相對(duì)較少。因此，本研究對(duì)老年惡性血液病患者化療后的出血情況進(jìn)行回顧性分析，為臨床防治提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年1月—2012年12月紹興市人民醫(yī)院血液科住院的老年惡性血液病患者132例，其中男70例，女62例；年齡均≥60歲；急性白血病患者61例，多發(fā)性骨髓瘤患者40例，淋巴瘤患者25例，慢性白血病患者6例。患者均符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。按年齡將患者分為60～69歲組(101例)和≥70歲組(31例)。

1.2 研究方法 按IA(去甲氧柔紅霉素8 mg/m2，第1～3天；阿糖胞苷100 mg/m2，第1～7天)、CHOP(環(huán)磷酰胺750 mg/m2，第1天；表阿霉素50 mg/m2，第1天；長春新堿1.4 mg/m2，第1天；潑尼松100 mg/d，第1～5天)、PCD(硼替佐米1.0 mg/m2，第1、4、8、11天；環(huán)磷酰胺200 mg/m2，第1～4天；地塞米松20 mg/d，第1～4、8～11、15～18天)等方案的標(biāo)準(zhǔn)劑量或減劑量化療。根據(jù)血液腫瘤負(fù)荷及療效不同將患者分為病情緩解組(治療后白血病骨髓原始細(xì)胞≤5%，淋巴瘤影像學(xué)檢查顯示淋巴結(jié)縮小，骨髓瘤免疫球蛋白或輕鏈下降)及初治或進(jìn)展組。病情緩解組包括完全緩解、部分緩解及疾病穩(wěn)定患者，初治或進(jìn)展組包括初治或難治、復(fù)發(fā)患者。對(duì)血小板低下合并嚴(yán)重出血患者進(jìn)行治療性血小板輸注，對(duì)以下患者則進(jìn)行預(yù)防性血小板輸注：(1)血小板計(jì)數(shù)≤10×109/L者；(2)血小板計(jì)數(shù)≤20×109/L，同時(shí)存在血小板破壞或消耗增加因素，如感染、彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)、抗凝劑使用、脾功能亢進(jìn)等。根據(jù)出血當(dāng)天血小板計(jì)數(shù)分為<10×109/L組、(10～)×109/L組、(20～)×109/L組、≥30×109/L組。由于血小板預(yù)約、采集需要一定的時(shí)間，根據(jù)血小板預(yù)約后到輸注延誤的時(shí)間分為<3d組和≥3d組。

1.3 出血標(biāo)準(zhǔn) 參照WHO關(guān)于出血的4級(jí)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[2]：1級(jí)為皮膚黏膜出血、排泄物/分泌物隱血檢查呈陽性；2級(jí)為有出血表現(xiàn)(鼻出血、血尿等)，但不需進(jìn)行紅細(xì)胞輸注；3級(jí)為有出血表現(xiàn)，需輸注紅細(xì)胞≥1 U/d；4級(jí)為大量出血，發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)改變或重要臟器出血(如腦出血)。符合以上任意一項(xiàng)即視為出血。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察并比較不同年齡組、病情組、血小板計(jì)數(shù)組、血小板輸注延誤時(shí)間組的出血發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同年齡組出血發(fā)生率及病死率比較 132例老年惡性血液病患者化療后出血84例，出血發(fā)生率為63.6%。60～69歲組患者出血發(fā)生率為58.4%(59/101)，低于≥70歲組患者的80.6%(25/31)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.07，P=0.02)。60～69歲組4級(jí)出血發(fā)生率低于≥70歲組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.92，P=0.03，見表1)。出血相關(guān)死亡患者13例，總病死率為9.8%(13/132)。60～69歲組患者病死率為5.9%(6/101)，低于≥70歲組患者的22.6%(7/31)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.40，P=0.007)。

2.2 不同病情組出血發(fā)生率比較 病情緩解組患者69例，出血35例，出血發(fā)生率為50.7%；初治或進(jìn)展組患者63例，出血49例，出血發(fā)生率為77.8%，兩組出血發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.42，P=0.01)。病情緩解組患者4級(jí)出血發(fā)生率低于初治或進(jìn)展組患者(χ2=10.21，P=0.01，見表2)。

2.3 不同血小板計(jì)數(shù)組出血發(fā)生率比較 84例出血患者當(dāng)天進(jìn)行血小板計(jì)數(shù)顯示，<10×109/L組30例、(10～)×109/L組30例、(20～)×109/L組20例、≥30×109/L組4例。4組患者4級(jí)出血率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.32，P=0.04)。<10×109/L組患者4級(jí)出血發(fā)生率高于另外3組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,見表3)。

2.4 不同血小板輸注延誤時(shí)間組出血發(fā)生率比較 達(dá)到治療性或預(yù)防性血小板輸注標(biāo)準(zhǔn)的患者均進(jìn)行預(yù)約血小板輸注，84例出血患者中有69例輸注血小板，血小板輸注率為82.1%。因血源緊張，有31例患者血小板預(yù)約后到輸注的時(shí)間≥3 d，其余38例輸注延誤時(shí)間<3 d?！? d組1級(jí)出血、3級(jí)出血、4級(jí)出血的發(fā)生率與<3 d組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.47、3.66、5.31，P<0.05，見表4)。

3 討論

相對(duì)于年輕的惡性血液病患者，老年患者具有其自身特點(diǎn)：(1)相當(dāng)一部分是由骨髓增生異常綜合征或其他血液病轉(zhuǎn)化而來，化療緩解率低，且化療后骨髓造血功能代償能力差，血小板低下持續(xù)時(shí)間長，對(duì)造血生長因子等支持治療療效差；(2)隨年齡增長，各臟器功能下降，基礎(chǔ)疾病增多，且常合并大血管或微血管病變[3]。因此，老年惡性血液病患者出血尤其是重度出血的發(fā)生率高。本研究發(fā)現(xiàn)，≥70歲組患者的出血發(fā)生率及病死率均高于60～69歲組患者。提示惡性血液病患者年齡越大化療后出血的概率越大。韓悅等[4]研究認(rèn)為，血液病患者化療后出血發(fā)生率為36.7%。

惡性血液病患者化療后出血機(jī)制復(fù)雜[5-7]，主要有：(1)血小板量和質(zhì)的異常；(2)凝血功能障礙；(3)血管壁結(jié)構(gòu)和功能異常。雖然血小板量和質(zhì)的異常為出血的主要原因，但血液腫瘤細(xì)胞浸潤及化療對(duì)小血管、微血管壁產(chǎn)生的破壞也不可忽視。本研究結(jié)果顯示，初治或進(jìn)展組患者化療后的出血發(fā)生率高于病情緩解組患者。提示初治或進(jìn)展組患者化療后具有更高的出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其是重度出血風(fēng)險(xiǎn)?？紤]其原因?yàn)椋?1)此類患者化療前由于腫瘤細(xì)胞的抑制，血小板計(jì)數(shù)常處于較低的狀態(tài)，加之化療后的骨髓抑制，低血小板期時(shí)間長，程度重。(2)初發(fā)或進(jìn)展患者體內(nèi)常存在大量腫瘤細(xì)胞，這些腫瘤細(xì)胞對(duì)血管壁的浸潤易導(dǎo)致血管損傷；對(duì)于老年患者而言，由于基礎(chǔ)血管條件差，化療及腫瘤細(xì)胞對(duì)血管壁的損傷加劇了出血的風(fēng)險(xiǎn)。(3)一些腫瘤細(xì)胞，如早幼粒細(xì)胞可直接釋放促凝物質(zhì)誘發(fā)DIC，造成血小板和凝血因子的大量激活和消耗，引起廣泛出血。

表1 不同年齡組出血發(fā)生率的比較〔n(%)〕

注：與60～69歲組比較，*P<0.05

表2 不同病情組出血發(fā)生率的比較〔n(%)〕

注：與病情緩解組比較，*P<0.05

表3 不同血小板計(jì)數(shù)組出血發(fā)生率的比較〔n(%)〕

注：與<10×109/L組比較，*P<0.05

表4 不同血小板輸注延誤時(shí)間組出血發(fā)生率的比較〔n(%)〕

注：與<3 d組比較，*P<0.05

血小板輸注是治療和預(yù)防化療后因血小板減少引起出血最為有效的方法，預(yù)防性血小板輸注可顯著降低血小板低下患者出血發(fā)生的概率和程度[8-9]。本研究結(jié)果顯示，血小板輸注延誤時(shí)間≥3 d組的患者1級(jí)出血發(fā)生率低于<3 d組，而3級(jí)出血、4級(jí)出血的發(fā)生率高于<3 d組。提示血小板的及時(shí)輸注可以降低出血發(fā)生率。因此，預(yù)防性血小板輸注對(duì)減少老年惡性血液病患者化療后出血風(fēng)險(xiǎn)非常重要。然而，輸注血小板是一把雙刃劍，血小板輸入過多、過頻，不僅增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，浪費(fèi)了血源，而且還可能引起輸血相關(guān)不良反應(yīng)，頻繁輸注還可能導(dǎo)致血小板輸注無效[10]；輸入過少或不輸，則會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，預(yù)防性血小板輸注時(shí)機(jī)的選擇顯得尤為重要。Wandt等[11]一項(xiàng)多中心前瞻性研究顯示，當(dāng)血小板<10×109/L時(shí)進(jìn)行預(yù)防性血小板輸注是安全的，與<20×109/L時(shí)進(jìn)行血小板輸注比較，出血發(fā)生率未增加。本組研究結(jié)果同樣顯示，血小板<10×109/L組患者的4級(jí)出血發(fā)生率高于另外3組；但血小板(10～)×109/L組與(20～)×109/L組出4級(jí)血發(fā)生率無明顯增加。另一方面，即便患者血小板>10×109/L，但若合并發(fā)熱、敗血癥、凝血功能紊亂等影響血小板功能并導(dǎo)致血小板消耗增加等因素時(shí)，同樣需要及時(shí)輸注血小板，以減少嚴(yán)重出血的發(fā)生[12]。

綜上所述，本研究顯示年齡、病情程度、血小板計(jì)數(shù)及血小板輸注延誤時(shí)間均為出血的影響因素。老年惡性血液病患者化療后具有較大的出血風(fēng)險(xiǎn)，血小板計(jì)數(shù)<10×109/L時(shí)建議及時(shí)血小板輸注，血小板計(jì)數(shù)≥10×109/L時(shí)需評(píng)估患者年齡、疾病狀況、出血程度綜合決定是否給予血小板輸注。

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