殷文明，張小寧

缺血性腦卒中是西方國(guó)家人群的第三大死因，也是導(dǎo)致永久性殘疾的最常見原因。美國(guó)每年大約有795 000例患者入院，15%～30%的患者會(huì)遺留有永久性殘疾，并有14%～27%的患者在1年內(nèi)死亡。2010年直接和間接用于腦卒中的治療費(fèi)用高達(dá)737億美元[1]。美國(guó)國(guó)立神經(jīng)性疾病和卒中研究所在1992年提出，重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)是一種有效、安全的治療急性缺血性腦卒中的藥物，尤其適用于發(fā)作3 h內(nèi)的患者。1996年美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)使用靜脈注射rt-PA治療發(fā)作3 h內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者[2]。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)和美國(guó)卒中協(xié)會(huì)也建議發(fā)作3 h內(nèi)的缺血性腦卒中患者可給予靜脈注射rt-PA(0.9 mg/kg,最大劑量90 mg)治療。此外,國(guó)際準(zhǔn)則(歐洲行程計(jì)劃)推薦靜脈注射rt-PA作為一線治療藥物應(yīng)用于癥狀發(fā)作3 h內(nèi)的患者[3-4]。目前，rt-PA已廣泛應(yīng)用于臨床，但rt-PA在不同時(shí)間窗(開始發(fā)病到接受溶栓治療的時(shí)間)的療效仍存在爭(zhēng)議，本研究綜合現(xiàn)有的相關(guān)試驗(yàn)研究，系統(tǒng)評(píng)價(jià)rt-PA靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中的療效和安全性以及不同治療時(shí)間窗對(duì)于患者預(yù)后及并發(fā)癥的影響，以期提供最佳臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.1.2 研究對(duì)象 臨床明確診斷為急性缺血性腦卒中(顱腦CT、MRI明確診斷)，患者年齡≥18歲，患者國(guó)籍、性別、種族、職業(yè)均不限。

1.1.3 干預(yù)措施 rt-PA與安慰劑靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) (1)3～6個(gè)月有利神經(jīng)評(píng)分，包括改良Rankin(mRS)評(píng)分0～1分、牛津殘障評(píng)分(OHS)0～1分；(2)不同時(shí)間窗(0～3.0 h、3.1～4.5 h、4.6～6.0 h)有利神經(jīng)評(píng)分；(3)3～6個(gè)月總體病死率；(4)癥狀性顱內(nèi)出血。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并有腦出血及其他顱內(nèi)病變；(2)靜脈溶栓時(shí)間不確定；(3)癥狀輕，且很快改善；(4)發(fā)表文獻(xiàn)的作者或文獻(xiàn)存在重疊；(5)未設(shè)置明確的對(duì)照組，相關(guān)研究治療不明確或納入病例數(shù)過少(≤50例)。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索The Cochrane Library(2013年第3期)、PubMed(1995年1月—2013年6月)、CNKI(1992年1月—2013年6月)、SCI(1995年1月—2013年6月)、EMBase數(shù)據(jù)庫(kù)(1995年1月—2013年6月)、Medline(1990年1月—2013年6月)及萬(wàn)方全文數(shù)據(jù)庫(kù)(1996年1月—2013年6月)。中文檢索詞包括：重組組織型纖溶酶原激活物、阿替普酶、靜脈溶栓、急性腦梗死、急性缺血性腦卒中、腦栓塞、Meta分析；英文檢索詞包括：recombinant tissue-type plasminogen activator,alteplase,rt-PA,intravenous thrombolysis,acute cerebral infarction,acute ischemic stroke,Meta analysis。并查閱納入文獻(xiàn)的相關(guān)文獻(xiàn)、相關(guān)會(huì)議記錄、研究生論文。語(yǔ)言限中、英文。

1.3 文獻(xiàn)篩取和資料提取 由2位研究者獨(dú)立按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格篩選文獻(xiàn)，提取資料并交叉核對(duì)，如遇分歧則討論解決或由第三位研究者協(xié)助解決。為避免主觀偏見，資料提取時(shí)隱去作者姓名、刊物名稱、年份及國(guó)家。資料提取內(nèi)容包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的基本信息、病例特征、各個(gè)結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.4.1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1版中隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量，具體內(nèi)容包括：(1)隨機(jī)分配方法；(2)分配隱藏；(3)是否采用盲法；(4)有無(wú)選擇性報(bào)告研究結(jié)果；(5)有無(wú)其他偏倚來源；(6)失訪與退出。針對(duì)上述6條采用“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)或“不清楚”(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定)給予評(píng)價(jià)。

1.4.2 證據(jù)質(zhì)量及推薦等級(jí) 基于系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果應(yīng)用GRADE系統(tǒng)推薦分級(jí)方法評(píng)價(jià)證據(jù)質(zhì)量及推薦等級(jí)。證據(jù)質(zhì)量分級(jí)如下：(1)高質(zhì)量(或A)。我們非常確信真實(shí)的效應(yīng)值接近效應(yīng)估計(jì)值。(2)中等質(zhì)量(或B)。對(duì)效應(yīng)估計(jì)值我們有中等程度的信心，真實(shí)值有可能接近估計(jì)值，但仍存在二者大不相同的可能性。(3)低質(zhì)量(或C)。我們對(duì)效應(yīng)估計(jì)值的確信程度有限，真實(shí)值可能與估計(jì)值大不相同。(4)極低質(zhì)量(或D)。我們對(duì)效應(yīng)估計(jì)值幾乎沒有信心，真實(shí)值很可能與估計(jì)值大不相同。推薦等級(jí)分為“強(qiáng)推薦”和“弱推薦”。強(qiáng)推薦表明評(píng)價(jià)者確信干預(yù)措施利大于弊或弊大于利；弱推薦表明利弊不確定或無(wú)論證據(jù)質(zhì)量高低均顯示利弊相當(dāng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.0軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)作為效應(yīng)值，計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)作為效應(yīng)值。研究結(jié)果以效應(yīng)值及其95%CI表示。首先對(duì)于納入文獻(xiàn)的研究結(jié)果進(jìn)行臨床異質(zhì)性檢驗(yàn)(Q檢驗(yàn))，如納入的研究無(wú)異質(zhì)性(P≥0.10，I2≤50%)，則選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如果研究間存在異質(zhì)性 (P<0.10，I2>50%)，則需進(jìn)一步分析異質(zhì)性的可能來源，并分析產(chǎn)生異質(zhì)性的可能因素。如分析結(jié)果提示僅有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，而臨床異質(zhì)性不明顯，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。如果研究資料存在明顯的臨床異質(zhì)性或方法學(xué)異質(zhì)性、納入文獻(xiàn)提供的臨床資料不全，不能進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)時(shí)，則進(jìn)行文獻(xiàn)綜述。如納入文獻(xiàn)存在較為明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，可排除低質(zhì)量文獻(xiàn)資料進(jìn)行敏感性分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 初檢3 672篇文獻(xiàn)，排除重復(fù)發(fā)表及明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，經(jīng)閱讀文題和摘要初篩納入73篇文獻(xiàn)。進(jìn)一步查找和閱讀全文，嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入7篇文獻(xiàn)[5-11]，均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，均為英文文獻(xiàn)。共包含6 548例患者，其中rt-PA組3 291例，對(duì)照組3 257例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

注：rt-PA=重組組織型纖溶酶原激活劑，NIHSS=美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表

表2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 有利神經(jīng)評(píng)分發(fā)生率 7篇文獻(xiàn)[5-11]比較了rt-PA與安慰劑治療急性缺血性腦卒中3～6個(gè)月有利神經(jīng)評(píng)分發(fā)生率，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.08，I2=47%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，rt-PA組治療急性缺血性腦卒中3～6個(gè)月有利神經(jīng)評(píng)分發(fā)生率高于對(duì)照組〔RR=1.22，95%CI(1.10，1.35)，P=0.000 2，見圖2〕。

圖2 rt-PA組與對(duì)照組3～6個(gè)月有利神經(jīng)評(píng)分發(fā)生率比較的Meta分析

Figure2 Meta-analysis on the incidence of favorable neurological scores of 3 to 6 months between rt-PA group and control group

2.2.2 不同時(shí)間窗有利神經(jīng)評(píng)分發(fā)生率 6篇文獻(xiàn)[5-8，10-11]比較了3個(gè)不同時(shí)間窗(0～3.0 h、3.1～4.5 h、4.6～6.0 h)rt-PA與安慰劑治療急性缺血性腦卒中3～6個(gè)月有利神經(jīng)評(píng)分發(fā)生率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.87、0.52、0.52，I2值均=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，rt-PA組0～3.0 h時(shí)間窗〔RR=1.53，95%CI(1.32，1.78)，P=0.000 01〕、3.1～4.5 h時(shí)間窗〔RR=1.13，95%CI(1.02，1.25)，P=0.02〕有利神經(jīng)評(píng)分發(fā)生率均高于對(duì)照組；但4.6～6.0 h時(shí)間窗rt-PA組與對(duì)照組有利神經(jīng)評(píng)分發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.05，95%CI(0.02，1.21)，P=0.44，見圖3〕。

2.2.3 3～6個(gè)月總體病死率 7篇文獻(xiàn)[5-11]比較了rt-PA與安慰劑治療急性缺血性腦卒中3～6個(gè)月總體病死率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.15，I2=36%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，rt-PA組與對(duì)照組3～6個(gè)月總體病死率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.07，95%CI(0.91，1.26)，P=0.40，見圖4〕。

圖3 rt-PA組與對(duì)照組不同時(shí)間窗3～6個(gè)月有利神經(jīng)評(píng)分發(fā)生率比較的Meta分析

Figure3 Meta-analysis on the incidence of favorable neurological scores of 3 to 6 months in different time windows between rt-PA group and control group

圖4 rt-PA組與對(duì)照組3～6個(gè)月總體病死率比較的Meta分析

Figure4 Meta-analysis on mortality rate of 3 to 6 months between rt-PA group and the control group

2.2.4 癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率 6篇文獻(xiàn)[5，7-11]比較了rt-PA與安慰劑治療急性缺血性腦卒中癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.06，I2=53%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，rt-PA組癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=3.94，95%CI(2.31，6.70)，P=0.000 01，見圖5〕。

2.3 發(fā)表性偏倚分析 采用Begger漏斗圖評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏移以評(píng)價(jià)原始分析結(jié)果的真實(shí)可靠性。漏斗圖分析結(jié)果顯示：有利神經(jīng)評(píng)分、不同時(shí)間窗有利神經(jīng)評(píng)分、總體死亡率、癥狀性顱內(nèi)出血在漏斗圖上均集中在圖形上部，左右基本對(duì)稱，存在發(fā)表偏倚的可能性較小(見圖6～9)。

圖5 rt-PA組與對(duì)照組癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率比較的Meta分析

Figure5 Meta-analysis on the incidence of intracranial hemorrhage rate between rt-PA group and control group

圖6 3～6個(gè)月有利神經(jīng)評(píng)分漏斗圖

圖7 不同時(shí)間窗3～6個(gè)月后有利神經(jīng)評(píng)分漏斗圖

Figure7 Funnel plots of favorable neurological score of 3 to 6 months in different time windows

3 討論

近年來，很多臨床研究證據(jù)都支持靜脈使用rt-PA可改善缺血性腦卒中患者的癥狀，但尚未大范圍應(yīng)用于急性缺血性腦卒中患者，僅有6%的缺血性腦卒中患者接受rt-PA靜脈溶栓治療[12]，其主要原因是因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者在出現(xiàn)腦卒中癥狀時(shí)未能及時(shí)到醫(yī)院就診[13]。如果rt-PA靜脈溶栓治療缺血性腦卒中的時(shí)間窗能夠延長(zhǎng),更多的患者將有機(jī)會(huì)獲得治療[14]。

圖8 3～6個(gè)月總體病死率漏斗圖

圖9 癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率漏斗圖

Figure9 Funnel plots of the incidence of intracranial hemorrhage

本Meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)了rt-PA靜脈溶栓治療缺血性腦卒中的療效(3～6個(gè)月有利神經(jīng)評(píng)分)和安全性(總體病死率、癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率)。結(jié)果表明,相比于安慰劑治療，rt-PA靜脈溶栓治療患者確實(shí)顯示出了更高比例的有利神經(jīng)評(píng)分，患者的獨(dú)立生存能力得到更好的改善。此外，接受rt-PA靜脈溶栓治療的患者發(fā)生顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)增高，但遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)并未增加。

通過比較不同時(shí)間窗rt-PA治療缺血性腦卒中患者的療效，可以得知，在0～3.0 h、3.1～4.5 h時(shí)間窗內(nèi)接受rt-PA靜脈溶栓治療相比接受安慰劑治療的患者確實(shí)顯示出了更高比例的有利神經(jīng)評(píng)分。一項(xiàng)觀察性研究表明,3.1～4.5 h予rt-PA靜脈注射的664例患者與3 h內(nèi)的11 865例患者獲得了相似的遠(yuǎn)期有利神經(jīng)評(píng)分，患者遠(yuǎn)期獨(dú)立生存能力得到改善[15]。最近的Meta分析則進(jìn)一步驗(yàn)證了患者在3.1～4.5 h時(shí)間窗給予rt-PA靜脈注射可以獲得更高的遠(yuǎn)期生活能力，但在4.6～6.0 h接受rt-PA靜脈溶栓治療的患者較對(duì)照組有利神經(jīng)評(píng)分以及遠(yuǎn)期獨(dú)生活能力均無(wú)差異[16-17]。

本研究分析不同結(jié)局指標(biāo)時(shí)，納入的研究之間均有明顯的異質(zhì)性?？紤]可能與以下因素有關(guān)：(1)不同研究納入的研究對(duì)象、研究規(guī)模的大小不同產(chǎn)生的異質(zhì)性；(2)干預(yù)措施如治療劑型、輔助干預(yù)措施及患者的依從性差異產(chǎn)生的異質(zhì)性；(3)對(duì)于結(jié)局指標(biāo)等定義及測(cè)量方法的不同產(chǎn)生的異質(zhì)性。

本Meta分析的局限性：(1)納入7篇文獻(xiàn)，沒有完全相同的治療時(shí)間窗，由于rt-PA應(yīng)用于臨床時(shí)并未就明確的時(shí)間窗進(jìn)行規(guī)定，各個(gè)研究均依照當(dāng)時(shí)的時(shí)間窗標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究[18-19]，對(duì)于具體時(shí)間窗的劃分及分組分析并未統(tǒng)一，可能對(duì)分析結(jié)果產(chǎn)生影響；(2)非均質(zhì)性定義癥狀性顱內(nèi)出血，由于癥狀性顱內(nèi)出血目前尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，各研究結(jié)果均自定義了癥狀性顱內(nèi)出血，可能對(duì)分析結(jié)果產(chǎn)生影響；(3)對(duì)于患者觀察周期沒有統(tǒng)一，本研究納入7篇文獻(xiàn)的隨訪周期為3～6個(gè)月，未對(duì)遠(yuǎn)期的有效性及病死率進(jìn)行觀察并做進(jìn)一步分析。

綜上所述，急性缺血性腦卒中患者給予rt-PA靜脈溶栓治療取得了較為顯著的療效?，F(xiàn)有證據(jù)表明，患者在發(fā)病4.5 h內(nèi)接受rt-PA靜脈溶栓治療可以獲得更好的獨(dú)立生存能力，但超過4.5 h后沒有顯示更好的遠(yuǎn)期預(yù)后，雖然應(yīng)用rt-PA后癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率較對(duì)照組高，但患者的遠(yuǎn)期病死率并沒有增加。受納入文獻(xiàn)數(shù)量和質(zhì)量限制，今后尚需開展大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步論證其療效和安全性，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者具體情況合理采用治療策略。

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