郭立新

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糖尿病胰島素治療的獲益與問題

郭立新

胰島素是人體內(nèi)唯一降低血糖的激素。對于胰島素分泌或作用缺陷的糖尿病患者，外源性胰島素對于其血糖控制和并發(fā)癥防治具有重要作用。隨著胰島素制劑的不斷發(fā)展和臨床應(yīng)用范圍的日益擴大，胰島素治療在臨床獲益的同時伴隨著治療風險的出現(xiàn)，胰島素使用時機的選擇、劑型劑量的確定以及胰島素使用所帶來的相關(guān)問題需要引起臨床醫(yī)生的關(guān)注。

胰島素的發(fā)展歷程

20世紀20年代多倫多總醫(yī)院開啟了人類糖尿病胰島素治療的時代。早期胰島素從動物胰腺中提取，易產(chǎn)生過敏反應(yīng)、耐藥、高血糖和低血糖反復(fù)發(fā)生以及注射部位皮下脂肪萎縮或增生，并且不同批次間效價變異大。

隨著基因重組技術(shù)的發(fā)展，人胰島素成功應(yīng)用于臨床，通過在胰島素制劑配方中加鋅離子或使之與魚精蛋白結(jié)合，可以顯著延長胰島素的吸收和作用時間，以作為基礎(chǔ)胰島素使用。

但短效胰島素與長效胰島素均存在缺陷，不能很好地模擬生理性胰島素分泌。通過基因工程或其他分子生物學方法，對胰島素分子進行修飾，可得到生物活性和免疫原性基本相同、符合臨床需要的超長效或超短效的胰島素類似物。由胰島素類似物構(gòu)建的基礎(chǔ)-餐時胰島素治療方案更有利于血糖的平穩(wěn)控制。

胰島素臨床應(yīng)用

1型糖尿?。═1DM）患者必須給予外源性胰島素治療來補充自身胰島素缺乏。2012年美國糖尿病協(xié)會（ADA）建議T1DM的治療使用多次胰島素注射（MDI，每天4次基礎(chǔ)-餐時胰島素注射）或持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）治療。

CSII是目前T1DM的理想治療手段，與MDI相比，CSII可以明顯改善血糖控制，減少血糖波動，延緩和減輕并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，提高患者的生活質(zhì)量。Meta分析顯示，CSII較MDI更能降低患者糖化血紅蛋白（HbA1c）水平并減少胰島素的用量，對青少年和成人T1DM患者均顯示相同的效果。由于CSII價格昂貴，受醫(yī)療條件、醫(yī)療支持等諸多限制，在很多國家和地區(qū)依然是MDI占主導(dǎo)地位。

基于2型糖尿病（T2DM）病理特點，2012 ADA糖尿病協(xié)會/歐洲糖尿病研究學會（EASD）明確指出，β細胞功能漸進性衰退是T2DM的特征之一，胰島素補充替代治療對于長病程的T2DM患者至關(guān)重要。我國2013版T2DM防治指南也明確指出，T2DM患者由于口服降糖藥的失效或存在口服藥使用的禁忌證時，仍需要使用胰島素控制高血糖，以消除糖尿病的高血糖癥狀和減少糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的危險。胰島素治療作為目前T2DM有效的治療方式得到了國內(nèi)外多個糖尿病指南和共識的充分肯定。

《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》推薦二甲雙胍作為T2DM的一線治療?？紤]到降糖療效、良好的耐受性、安全性、成本較低等因素，在沒有禁忌證的情況下，二甲雙胍是糖尿病患者優(yōu)先的選擇。當單獨應(yīng)用二甲雙胍不足以達到滿意的血糖水平，則需要聯(lián)合另一種藥物。目前認為T2DM開始胰島素治療的合適時機是患者應(yīng)用兩種或三種口服降糖藥物不能達標，以酮癥起病或臨床癥狀明顯，血糖或HbA1c水平明顯增高?？诜堤撬幬锫?lián)合基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素都是中國指南的推薦。

二甲雙胍聯(lián)合胰島素可以減少體重增加、減少胰島素的劑量，并且降低大劑量胰島素帶來的“致癌風險”。與二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑和胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動劑聯(lián)合也可以有效降低胰島素的劑量和遏制體重增加?；请孱愃幬锫?lián)合胰島素治療會增加低血糖的風險，而噻唑烷二酮類藥物聯(lián)合胰島素治療則會提高心力衰竭的風險，因此一般不予推薦。

對于使用基礎(chǔ)-餐時胰島素治療的患者，除了MDI外另一種選擇是CSII。這種治療方法在T2DM中的應(yīng)用仍存在質(zhì)疑。事實上，至今沒有證據(jù)證明CSII比MDI能更好地改善T2DM血糖控制。未來仍需要進一步研究來探索CSII對T2DM的治療效果。

對于在飲食和運動治療后血糖仍未達標的妊娠期糖尿病（GDM）患者，胰島素仍是目前大多數(shù)指南推薦的唯一治療方法。常用的胰島素制劑包括：速效人胰島素類似物、短效胰島素、中效胰島素（NPH）和長效胰島素。

近幾年來備受關(guān)注的速效胰島素類似物（賴脯胰島素、門冬胰島素）起效迅速、作用時間短、低血糖發(fā)生率低，而且不增加妊娠期并發(fā)癥和新生兒低血糖、先天畸形等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率，已經(jīng)被批準用于GDM的治療。通過研究NPH與甘精胰島素治療GDM發(fā)現(xiàn)，NPH治療組患者先兆子癇、蛋白尿和低血糖的發(fā)生率均高于甘精胰島素治療組，且NPH治療組中出現(xiàn)新生兒Apgar評分低、黃疸和先天畸形等情況更多。另一項Meta分析顯示，甘精胰島素對孕婦和胎兒并未造成不良影響，可以作為GDM治療中基礎(chǔ)胰島素的一種選擇。

胰島素應(yīng)用的問題與困惑

低血糖、體重增加、過敏反應(yīng)、皮下脂肪營養(yǎng)不良等是困擾胰島素應(yīng)用的常見問題。

在生物安全性方面，已知胰島素是胰島素樣生長因子1（IGF-1）受體的弱激動劑。IGF-1對細胞的增殖有顯著影響。當IGF-1受體過度表達和同時存在高胰島素血癥時，胰島素對IGF-1受體的影響會更加明顯。胰島素同時還通過對胰島素受體亞型A（IR-A）作用刺激細胞生長。對胰島素受體亞型B（IR-B）胰島素受體亞型的作用也會刺激細胞增殖。胰島素與其受體結(jié)合才能發(fā)揮其生物學效應(yīng)，這意味著目前尚無法將胰島素的降低血糖作用與生長促進作用完全分離。流行病學研究表明，在T2DM患者中接受胰島素治療者惡性腫瘤的發(fā)病率較高。實驗發(fā)現(xiàn)胰島素在體外培養(yǎng)中對細胞生長的刺激作用與劑量有關(guān)，高劑量的胰島素可以促進至少某種類型惡性腫瘤的發(fā)病。所以確定多大劑量的胰島素可以增加致癌風險非常必要。

不同的研究基于胰島素劑量及胰島素治療的持續(xù)時間對其致癌風險進行了相關(guān)研究。但所有這些流行病學研究均不能除外應(yīng)用胰島素治療的患者同時存在其他增加致癌風險的因素。甘精胰島素初始干預(yù)轉(zhuǎn)歸試驗（ORIGIN）在對使用相對小劑量胰島素（平均每天＜0.35U/kg）的新發(fā)T2DM患者為期6年的隨訪中，沒有發(fā)現(xiàn)不同治療組間惡性腫瘤發(fā)生率的統(tǒng)計學差異。由于糖尿病和癌癥的危險因素（例如年齡、肥胖等）和病理生理機制（例如高胰島素血癥、高血糖、炎癥狀態(tài)等）重疊，這種潛在的關(guān)聯(lián)很可能導(dǎo)致流行病學研究高估胰島素治療對腫瘤發(fā)生率的影響，因此不能因為迄今不能明確是否存在胰島素的致癌風險而放棄胰島素治療。

研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者中接受胰島素治療者心血管疾病的發(fā)生率更高?？刂铺悄虿⌒难芪ｋU行動試驗（ACCORD）發(fā)現(xiàn)強化胰島素治療會增加心血管疾病死亡率。這促使一些學者建議慎用胰島素治療。但是多數(shù)觀察性研究中，采用胰島素治療的患者往往合并一些死亡率較高、預(yù)后較差的疾病，這些合并疾病無法用統(tǒng)計調(diào)整完全校正，因此影響最后的結(jié)論。而且，ACCORD研究中發(fā)現(xiàn)的死亡率增加可能與嚴重低血糖的發(fā)生率高有關(guān)，而不是胰島素對心血管的負性作用所引起。

另外在對心肌梗死患者進行的隨機試驗中發(fā)現(xiàn)，與胰島素強化治療相關(guān)的心血管致病率和死亡率是顯著下降的，這可能是由于血糖控制改善從而降低了心血管事件的發(fā)生率和死亡率。許多試驗證實胰島素沒有任何特定的心血管保護作用。DIGAMI-2試驗發(fā)現(xiàn)，胰島素強化治療與常規(guī)治療相比，對于T2DM合并心肌梗死的治療并沒有顯示出任何優(yōu)勢。同樣，T2DM分流血管成形術(shù)血運重建調(diào)查試驗（BARI-2D）發(fā)現(xiàn)，胰島素對缺血性心臟病患者再發(fā)心血管事件的預(yù)防作用不優(yōu)于胰島素增敏劑。最近，ORIGIN試驗表明，對于新發(fā)T2DM患者，基礎(chǔ)胰島素治療并不比口服降糖藥物減少心血管疾病的致病率和死亡率。因此，胰島素在早期的試驗中觀察到的心血管保護作用可能是通過改善血糖水平得到的，而不是胰島素的特定心血管保護作用。

T2DM的病理特點之一是β細胞進行性減少和功能減退，最終導(dǎo)致血糖控制的惡化。通過一些小型試驗的結(jié)果，人們假設(shè)在糖尿病的自然病程的早期，胰島素治療可以保護β細胞分泌胰島素的能力。ORIGIN試驗表明，對于糖耐量減低和（或）空腹血糖受損的患者，甘精胰島素可使糖尿病的患病率下降約30%；這一結(jié)果與二甲雙胍和阿卡波糖的觀察結(jié)果是相似的，但稍遜于噻唑烷二酮或生活方式干預(yù)的觀察結(jié)果。上述研究提示胰島素似乎并沒有獨立的β細胞保護作用。因此，胰島素雖然是治療T2DM的有效方法，但無法期待胰島素治療能夠改變T2DM患者β細胞進行性的數(shù)量減少和功能減退的過程。

展望

要優(yōu)化T2DM患者的血糖控制，胰島素替代和補充必須盡可能模擬胰島素正常的生理過程。雖然過去的幾十年中胰島素制劑在不斷改良，但目前外源性胰島素制劑的效果仍未達到理想的水平。

目前廣泛應(yīng)用的長效胰島素類似物藥效持續(xù)時間不足以保證所有患者都能得到24h以上充足的基礎(chǔ)胰島素供應(yīng)。此外，盡管這些制劑的重現(xiàn)性有所改善，但胰島素水平在同一個體不同時間存在波動也可能導(dǎo)致低血糖發(fā)作。更長效的胰島素（如德谷胰島素）可達到超長的作用時間。德谷胰島素每日1次使用與甘精胰島素相比，在相似的血糖控制情況下能夠減少整體和夜間低血糖的發(fā)生。另一類長效胰島素類似物是用聚乙二醇（PEG）共軛胰島素，已被證實與甘精胰島素具有相似的療效，但作用時間更長、低血糖風險更小、體重增加更少。為了達到最佳的餐后血糖目標，新的超速效胰島素制劑正在進行臨床試驗。最近研究表明，新型胰島素制劑起效快、達峰時間短，并且能降低代謝活動的個體間變異性。

患者拒絕皮下注射是目前胰島素治療的主要障礙之一。尋找可以替代傳統(tǒng)的皮下注射的新型胰島素制劑以減少給藥方式的缺陷，改進目前的注射系統(tǒng)，或使用方便、非侵入性的胰島素能夠提高患者的接受度。降低疼痛感和減少皮膚損傷對于糖尿病治療依從性的提高有重要意義。未來胰島素新型給藥系統(tǒng)研究開發(fā)的重點是提高其安全性、生物利用度、載藥量、劑量準確性和重現(xiàn)性。

結(jié)語

胰島素是第一個有效治療糖尿病的藥物。盡管新型降糖藥物不斷出現(xiàn)，但現(xiàn)階段胰島素在血糖控制方面仍具有不可替代的地位。在過去20年中，對胰島素新型制劑不斷研發(fā)和給藥手段不斷完善，使胰島素治療的安全性和有效性有了很大的提高。隨著相關(guān)研究的深入，未來胰島素治療將會更加有效、簡單、安全，然而臨床上最需要關(guān)注的依然是患者和時機的選擇以及應(yīng)用胰島素的個體如何更多獲益。

（轉(zhuǎn)自《中華糖尿病雜志》）

10.3969/j.issn.1672-7851.2014.06.004

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