井上輝雄 等

臨床綜述

警惕造成“血管衰竭”的一大病因—餐后高血糖

井上輝雄 等

餐后高血糖表現(xiàn)為餐后血糖的高峰，這可以引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，進(jìn)而導(dǎo)致動脈粥樣硬化的進(jìn)展和心血管事件的發(fā)生。已有資料顯示餐后高血糖甚至糖耐量減低即可使動脈粥樣硬化和心血管事件更易于發(fā)生。有證據(jù)顯示餐后高血糖可獨(dú)立預(yù)測心血管事件的發(fā)生，而空腹高血糖則不能。我們提出“血管衰竭（vascular failure）”的概念，用以概括血管功能障礙的所有表現(xiàn)，包括從危險(xiǎn)因素到動 脈粥樣硬化性疾病晚期。因此餐后高血糖是造成血管衰竭的一種非常重要的病理生理狀態(tài)。因此，控制餐后高血糖應(yīng)該作為預(yù)防血管衰竭一個潛在的目標(biāo)而成為未來臨床研究的焦點(diǎn)。

引言

2型糖尿病可使冠狀動脈粥樣硬化及腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。另外，有證據(jù)表明，餐后血糖異常狀態(tài)尤其是餐后高血糖是動脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。最近的流行病學(xué)調(diào)查顯示，餐后高血糖是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，它對心血管疾病的影響比空腹高血糖更大。

動脈粥樣硬化是血管壁對多種原因造成慢性損傷的反應(yīng)引起的一種進(jìn)展性疾病，最終導(dǎo)致動脈粥樣硬化或纖維斑塊的形成。通常認(rèn)為內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是動脈粥樣硬化的起始階段。除此以外，動脈粥樣硬化進(jìn)程的早期階段即存在血管壁平滑肌細(xì)胞功能障礙、代謝異常，包括炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和神經(jīng)激素失衡等。我們最近提出“血管衰竭（vascular failure）”的新概念，用以代表上述各種血管異常的整體情況。Schwartz等人曾使用“血管衰竭”一詞表示血管重塑反應(yīng)喪失。與之不同，我們把“血管衰竭”定義為一種血管功能障礙的整體性的綜合征，涵蓋從危險(xiǎn)因素到動脈粥樣硬化晚期的動脈狹窄，直至最終導(dǎo)致血管壁鈣化，以及斑塊破裂或血栓栓塞等嚴(yán)重血管事件（圖1）。

餐后高血糖的病理生理過程：血糖高峰引起氧化應(yīng)激，生成可溶性糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）及脂質(zhì)過氧化物，并作為上游激酶的關(guān)鍵性活化因子，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙及炎癥基因表達(dá)（圖2）。餐后高血糖在血管衰竭發(fā)病過程中是一種重要的基本功能紊亂，本文回顧餐后高血糖在其中的作用。

最近有證據(jù)表明，有癥狀的心血管疾病患者中將近2/3存在血糖穩(wěn)態(tài)失衡。這些患者絕大部分空腹血糖水平未見升高，而在進(jìn)食后或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)時發(fā)現(xiàn)餐后血糖水平升高。葡萄糖不耐受通常由75克葡萄糖耐量試驗(yàn)方可確定。葡萄糖負(fù)荷后2小時血糖水平140～200毫克/分升可診斷為糖耐量減低（IGT）或稱糖尿病前期，若超過200毫克/分升即可診斷2型糖尿病。

圖1 血管衰竭

圖2 餐后高血糖的病理生理

即使在通過糖化血紅蛋白A1c（HbA1c）和空腹血糖水平評估認(rèn)定血糖控制良好的糖尿病患者中，餐后高血糖也經(jīng)常發(fā)生。人群研究表明，空腹血糖水平低至90毫克/分升仍可能伴隨著餐后2小時血糖水平＞200毫克/分升。在2型糖尿病的早期階段，即使空腹血糖與HbA1c在正常范圍，餐后高血糖同樣會引起微血管并發(fā)癥以及心肌梗死、卒中等大血管并發(fā)癥。新近資料顯示，即使IGT也可使動脈粥樣硬化和心血管事件更易于發(fā)生。有證據(jù)表明，餐后高血糖可獨(dú)立預(yù)測心血管事件，而空腹高血糖不能。例如，F(xiàn)unagata糖尿病研究（Funagata Diabetes Study）結(jié)果表明，與空腹血糖和糖化血紅蛋白相比，負(fù)荷后1小時或2小時血糖水平能更好的預(yù)測心血管風(fēng)險(xiǎn)，而糖尿病流行病學(xué):歐洲糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)合作分析（Diabetic Epidemiology:Collaborative Analysis of Diagnosis Criteria in Europe，DECODE）顯示，負(fù)荷后2小時血糖水平與心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)間存在直接的連續(xù)級配關(guān)系。即使在糖耐量正常（負(fù)荷后血糖＜140毫克/分升）患者中，負(fù)荷后血糖水平也與心血管死亡及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。負(fù)荷后血糖達(dá)到80毫克/分升后心血管風(fēng)險(xiǎn)即開始升高，達(dá)到140毫克/分升（傳統(tǒng)歸為IGT或糖尿病前期）時，心血管風(fēng)險(xiǎn)升高58%。

內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是動脈粥樣硬化初始階段的觀點(diǎn)現(xiàn)已得到廣泛的認(rèn)同。內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙時，血管內(nèi)皮細(xì)胞來源的舒張因子尤其是L-精氨酸在內(nèi)皮一氧化氮合酶（eNOS）作用下生成的一氧化氮（NO）生成減少，生物利用度降低。NO生物利用度減少導(dǎo)致依賴內(nèi)皮細(xì)胞的血管舒張作用損害，這就是內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的功能性表現(xiàn)。另一方面，它還包含一個特定的“內(nèi)皮激活”的狀態(tài)，表現(xiàn)為促炎、增生及血栓前狀態(tài)，這種狀態(tài)對動脈粥樣化形成的各個階段均有促進(jìn)作用。鑒于內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和動脈粥樣硬化之間的這種關(guān)系，內(nèi)皮細(xì)胞功能狀態(tài)很可能反映了個體發(fā)生動脈粥樣硬化性疾病的傾向性。因此，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙可以作為早期血管衰竭的標(biāo)志。

不僅糖尿病時內(nèi)皮細(xì)胞功能損害，IGT時也是同樣。我們觀察到與糖耐量正常的受試者相比，IGT患者血流介導(dǎo)的血管舒張（FMD）減弱。血糖迅速升高可影響內(nèi)皮細(xì)胞功能，體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)高血糖具有這種直接的作用。體外實(shí)驗(yàn)中僅通過簡單的將標(biāo)本暴露于高濃度的葡萄糖環(huán)境中，就發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿介導(dǎo)的依賴內(nèi)皮細(xì)胞的血管舒張作用減弱，并表現(xiàn)出濃度依賴性。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)同樣顯示血糖高峰誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，Williams等人利用FMD技術(shù)發(fā)現(xiàn)，動脈灌注50%右旋葡萄糖引起的急性高血糖，可使健康受試者依賴內(nèi)皮細(xì)胞的血管舒張作用減弱。這個結(jié)果表明血糖水平升高是糖尿病相關(guān)的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的一個主要原因。Shige等人也發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者進(jìn)食高脂肪或高蔗糖食物后FMD減弱。上述研究中餐后FMD水平及變化程度均與餐后血糖水平變化顯著相關(guān)，因此可以確認(rèn)餐后高血糖是FMD減弱的一個決定性因素。

高血糖的這些作用可能與NO的生成和/或生物利用度減少有關(guān)，高血糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙可能被精氨酸的生成增加所拮抗。NO的生成與生物利用之間的相互關(guān)系尚未明確，尚未明確高血糖是否能減少NO的生成，或者，更有可能的是，NO生成的增加引起它的抑制物超氧陰離子的顯著增加，進(jìn)而導(dǎo)致NO生物利用度的降低。而且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，IGT患者進(jìn)行OGTT試驗(yàn)時FMD的迅速降低與2小時血糖水平相關(guān)。

最近的資料表明，AGEs可以影響內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的進(jìn)展。AGEs是一組具高度異質(zhì)性的化合物，最具代表性的是羧甲基賴氨酸（CML）。飲食是外源性AGEs的一個主要來源，食物AGEs含量與食品營養(yǎng)成分含量高度相關(guān)，另外也與烹飪的方法、溫度及持續(xù)時間有關(guān)。飲食來源的AGEs大約10%迅速吸收，部分保留在體內(nèi)，結(jié)合并激活A(yù)GE受體，進(jìn)而起到多種病理作用。AGE前體如甲基乙二醛（MG）也可以激活A(yù)GE受體，有體內(nèi)研究顯示高血糖與內(nèi)生MG合成增加相平行。進(jìn)餐后，吸收和內(nèi)生的AGEs和MG協(xié)同作用，直接清除NO，促進(jìn)氧化應(yīng)激，進(jìn)而降低血管功能。

餐后高血糖與炎癥反應(yīng)

現(xiàn)已公認(rèn)炎癥反應(yīng)是血管衰竭發(fā)病機(jī)制中的一個主要因素。長期以來，一直通過炎癥標(biāo)志物如高敏C-反應(yīng)蛋白（hsCRP）來評價(jià)糖尿病時的炎癥反應(yīng)。炎癥細(xì)胞和介質(zhì)在炎癥過程中起著至關(guān)重要的作用。動脈粥樣硬化起始及進(jìn)展時，白細(xì)胞如單核細(xì)胞和T-淋巴細(xì)胞在動脈血管壁內(nèi)皮浸潤，內(nèi)皮與白細(xì)胞之間通過黏附分子調(diào)節(jié)其相互作用。在各種黏附分子中，細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）和血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）特別引人注意。已經(jīng)證實(shí)血管疾病和糖尿?。ú徽撈涫欠裼醒芗膊。r這些分子的循環(huán)形式增加。我們發(fā)現(xiàn)與健康受試者相比，IGT患者的循環(huán)ICAM-1水平已有升高，但VCAM-1未見這種變化（圖3）。此外已經(jīng)證實(shí)在正常和糖尿病受試者中，急性高血糖均可以增加循環(huán)ICAM-1水平，進(jìn)而激活動脈粥樣硬化進(jìn)程的起始階段?，F(xiàn)已有證據(jù)證實(shí)高葡萄糖鉗夾或進(jìn)餐后引起的急性高血糖均可促進(jìn)血漿白介素-6、腫瘤壞死因子-α及白介素-18生成增加，因此，現(xiàn)已公認(rèn)動脈粥樣硬化是一種炎性疾病，即使在合并糖尿病時也是這樣。

圖3 糖耐量減低（IGT）患者與正常糖耐量受試者（對照組）內(nèi)皮細(xì)胞功能與炎癥反應(yīng)標(biāo)志物

先前的研究主要集中在單核細(xì)胞和T-淋巴細(xì)胞方面，因?yàn)樗鼈兪菂⑴c動脈粥樣硬化的炎癥細(xì)胞的主要類型，但越來越多的證據(jù)表明，中性粒細(xì)胞活化在缺血性心血管疾病的炎癥進(jìn)程，特別是在急性炎癥應(yīng)答中，也扮演了重要的角色。此外一項(xiàng)對冠狀動脈疾病和腦血管疾病高?；颊叩拇笠?guī)模隊(duì)列研究顯示，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在白細(xì)胞分類中是未來心血管事件最好的預(yù)測因子。外周中性粒細(xì)胞是活性氧最重要的來源。中性粒細(xì)胞的激活可顯著影響2型糖尿病的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，繼而導(dǎo)致血管病及動脈粥樣硬化。β2-整合素Mac-1（CD11b/ CD18）是一種對中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞緊密黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞起到至關(guān)重要的作用的黏附分子。Mac-1與血管內(nèi)皮表面ICAM-1結(jié)合，并通過結(jié)合纖維蛋白原或血小板受體如糖蛋白（GP）Ibα、ICAM-2等而與血小板結(jié)合。臨床研究表明，Mac-1在冠狀動脈血管成形術(shù)后粘附在損傷血管處的中性粒細(xì)胞表面激活和上調(diào)。2型糖尿病患者中也發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞表面Mac-1上調(diào)。另外有報(bào)道體外實(shí)驗(yàn)中，激動劑誘導(dǎo)糖尿病患者中性粒細(xì)胞表面Mac-1上調(diào)增強(qiáng)。此前我們曾對未診斷糖尿病、空腹血糖＜126毫克/分升的患者，在口服75克葡萄糖負(fù)荷120分鐘及以前，使用流式細(xì)胞術(shù)觀察孤立中性粒細(xì)胞表面Mac-1的表達(dá)情況。結(jié)果顯示，與基線相比，餐后高血糖（120分鐘血糖水平≥200毫克/分升）患者葡萄糖負(fù)荷120分鐘后，Mac-1甚至在未激活的中性粒細(xì)胞表面上調(diào)。此外與基線相比，餐后高血糖及IGT（120分鐘血糖水平≥140毫克/分升）患者fMLP介導(dǎo)的Mac-1上調(diào)在120分鐘時顯著增強(qiáng)，而這些變化在正常糖耐量（120分鐘血糖水平＜140毫克/分升）患者中并不明顯（圖4）。這些結(jié)果表明，血糖急性升高可能使餐后高血糖和IGT患者中性粒細(xì)胞從非活化形式改變?yōu)闈撛诩せ顮顟B(tài)。

圖4 口服75克葡萄糖負(fù)荷后120分鐘及口服前β2-整合素Mac-1在孤立中性粒細(xì)胞表面的表達(dá)

餐后高血糖對氧化應(yīng)激的影響

氧化應(yīng)激是細(xì)胞的異常氧化還原狀態(tài)，在血管衰竭尤其是血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的發(fā)病過程中起到關(guān)鍵的作用。超氧陰離子是氧分子經(jīng)一價(jià)還原形成的，包括黃嘌呤氧化酶、NADH/NADPH氧化酶、脂氧合酶、NOS在內(nèi)的多種酶類參與這個過程，線粒體是體內(nèi)超氧陰離子生成的主要場所。超氧陰離子自發(fā)的或是經(jīng)酶催化的歧化反應(yīng)還原生成過氧化氫，后者經(jīng)金屬（鐵或銅）催化轉(zhuǎn)化，生成具有很強(qiáng)毒性的羥基自由基。近來研究顯示高血糖介導(dǎo)超氧陰離子在線粒體電子轉(zhuǎn)運(yùn)鏈的作用下大量合成超氧陰離子。超氧化物的過量生成造成eNOS與誘導(dǎo)型NOS（iNOS）之間的非耦合狀態(tài)，導(dǎo)致NO合成增加，進(jìn)而促進(jìn)強(qiáng)氧化劑——過氧亞硝基的生成，最終損害DNA。DNA損傷后方可激活細(xì)胞核內(nèi)多聚ADP-核糖聚合酶，繼而消耗細(xì)胞內(nèi)的底物NAD+，使糖酵解、電子傳遞及三磷酸腺苷的生成速度減慢，進(jìn)而導(dǎo)致磷酸甘油醛脫氫酶活性降低，使二磷酸腺苷核糖化過程減慢。上述這些過程均造成糖尿病血管急性內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，極易引起心血管疾病。現(xiàn)已同時有直接和間接兩方面的證據(jù)證明，急性高血糖通過氧化應(yīng)激產(chǎn)物促進(jìn)IGT受試者心血管疾病的進(jìn)展。直接證據(jù)是基于餐后高血糖氧化應(yīng)激標(biāo)志物的作用，如硝基酪氨酸和8-異前列腺素F2α（8-iso-PGF2α）。

氧自由基與一氧化氮反應(yīng)生成過氧亞硝基，后者一種強(qiáng)氧化劑，可以通過硝基類似物中介使側(cè)鏈與肽鍵消除形成羰基從而直接氧化蛋白質(zhì)、脂類及DNA。過氧亞硝基與酪氨酸殘基之間存在親和力，相互反應(yīng)生成硝基酪氨酸。一些研究結(jié)果表明，高血糖可直接促進(jìn)硝基酪氨酸的過量生成，例如，猴高血糖時的動脈壁上、健康受試者高血糖鉗夾或OGTT時以及糖尿病患者餐后高血糖情況加重時的血漿中均檢測到硝基酪氨酸的生成，而且發(fā)現(xiàn)硝基酪氨酸的生成依賴于血糖水平。有研究發(fā)現(xiàn)大鼠心臟灌注中高血糖伴隨著硝基酪氨酸沉積，這似乎與iNOS過度表達(dá)使NO與超氧陰離子生成不均衡有關(guān)。已經(jīng)證實(shí)硝基酪氨酸的生成可導(dǎo)致健康受試者和灌注心臟冠狀動脈的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。已經(jīng)證實(shí)硝基酪氨酸可直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，因此這種作用并不會令人感到驚奇。

特殊的異前列腺素異構(gòu)體例如尿液中的8-iso-PGF2α已經(jīng)公認(rèn)是氧化應(yīng)激的標(biāo)志物。異前列腺素均由自由基介導(dǎo)的花生四烯酸氧化生成，后者廣泛分布于細(xì)胞膜上，尿液異前列腺素測定能更好的反映整個機(jī)體的氧化應(yīng)激狀況。一些研究顯示高血糖與8-iso-PGF2α的生成及在尿液中的排泄速度加快有關(guān)。據(jù)報(bào)道，與對應(yīng)年齡的健康受試者相比，2型糖尿病患者尿液8-iso-PGF2α排泄率顯著增加，而且發(fā)現(xiàn)血糖水平與尿中8-iso-PGF2α存在顯著相關(guān)性，提示氧化應(yīng)激的增加至少可能部分上與糖尿病控制的決定性因素存在相關(guān)性。另有體外高血糖條件下培養(yǎng)豬血管平滑肌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)8-iso-PGF2α的合成及釋放增加，與上述結(jié)果相符合。在最近的一項(xiàng)研究中，Monnier等證實(shí)尿液8-iso-PGF2α排泄率與通過平均血糖漂移幅度（MAGE）評估的血糖變異性之間有很強(qiáng)的正相關(guān)關(guān)系，而且與平均餐后血糖升高間在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有顯著相關(guān)性，雖然并非強(qiáng)相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明，與急性餐后血糖高峰相比，急性血糖漂移對氧化應(yīng)激觸發(fā)作用的影響更加廣泛，因而更應(yīng)該被納入血糖紊亂的范疇之內(nèi)。因此，餐后血糖高峰是“危險(xiǎn)的浪潮”，這種認(rèn)識應(yīng)該擴(kuò)展到血糖受間斷進(jìn)食的影響而在平均值上（餐后）下（進(jìn)餐間隔期間）急性波動。

治療例證

一些臨床試驗(yàn)表明，特定的藥物可以降低餐后血糖漂移對總體血糖控制的影響。但到目前為止，尚無評價(jià)改善餐后高血糖對糖尿病長期預(yù)后影響的前瞻性臨床研究。根據(jù)餐后血糖對總體血糖控制影響的新近資料，專注于餐后血糖的治療手段很可能使患者長期受益。傳統(tǒng)的糖尿病藥物如胰島素、磺脲類藥物等主要降低空腹血糖，而對控制餐后高血糖效果較差。磺脲類藥物作用于β細(xì)胞鉀通道而直接促進(jìn)胰島素分泌，但也可能對空腹和餐后血糖均有影響。然而大多數(shù)磺脲類藥物的藥物代謝動力學(xué)情況并不針對胰島素急性分泌，因此他們不能改善胰島素第一時相分泌異常。另一方面，一些藥物的藥代動力學(xué)及作用機(jī)制特別針對餐后高血糖。這樣的藥物包括格列奈類、α-糖苷酶抑制劑和噻唑烷二酮類藥物。

現(xiàn)今非磺脲類促泌劑格列奈類藥物包括瑞格列奈、那格列奈和米格列奈，用以恢復(fù)第一時相胰島素分泌。已經(jīng)證實(shí)單劑量的那格列奈通過降低2型糖尿病負(fù)荷后血糖而緩解餐后內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。在一項(xiàng)針對糖尿病的隨機(jī)試驗(yàn)中，磺脲類藥物格列本脲降低空腹血糖水平更有效，而瑞格列奈能更大程度的降低餐后血糖水平。兩組HbA1c降低的幅度相同，但瑞格列奈可使52%的患者的頸動脈內(nèi)膜中層厚度得到恢復(fù)，而格列本脲組這一比例只有18%，而且動脈粥樣硬化的恢復(fù)程度與餐后高血糖的降低幅度成正比。

α-糖苷酶抑制劑通過阻斷α-糖苷酶而減慢碳水化合物包括淀粉和二糖的分解。糖尿病及葡萄糖耐受不良的患者應(yīng)用α-糖苷酶抑制劑可使負(fù)荷后血糖峰值降低30～70毫克/分升、糖化血紅蛋白降低約0.7%，而對空腹血糖水平的影響微乎其微。長期接受阿卡波糖治療可能通過改善胰島素敏感性而降低甘油三酯和乳糜微粒的水平。最近的一項(xiàng)研究表明，即使是單次450卡路里的混合飲食就可以立即造成接受飲食治療的糖尿病患者內(nèi)皮細(xì)胞功能嚴(yán)重的破壞。對同樣的受試者預(yù)先給予單劑量的阿卡波糖就可以顯著降低餐后高血糖，改善進(jìn)食后的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。預(yù)防非胰島素依賴型糖尿?。⊿TOP-NIDDM）國際研究共納入1429例糖耐量減低的受試者，隨機(jī)分為兩組，每日三次隨餐服用100毫克阿卡波糖或安慰劑。3.3年后，阿卡波糖使研究的主要終點(diǎn)（新發(fā)糖尿病）顯著降低25%，并顯著降低任何心血管事件發(fā)生率達(dá)49%、心肌梗死發(fā)生率降低91%。阿卡波糖也可延緩頸動脈粥樣硬化的進(jìn)展，減少新發(fā)高血壓達(dá)34%，這些結(jié)果說明餐后代謝異常可能參與高血壓的發(fā)病。一個包括7項(xiàng)長期研究的大型回顧性薈萃分析顯示，阿卡波糖可使2型糖尿病心臟事件的風(fēng)險(xiǎn)降低35%，心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)降低64%。此前我們也發(fā)現(xiàn)經(jīng)過3個月的阿卡波糖治療后FMD增加，hsCRP及VCAM-1水平降低（圖5）。這表明阿卡波糖可以改善餐后代謝障礙，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能和炎癥狀態(tài)，可能延緩動脈粥樣硬化的進(jìn)展。此外，在最近的一項(xiàng)針對輕癥糖尿病的研究中，我們用飲食耐量試驗(yàn)（meal tolerance testing）比較一種新的α-糖苷酶抑制劑——米格列醇與格列奈類——米格列奈對餐后血糖和胰島素代謝的影響，同時評估其他的葡萄糖代謝相關(guān)指標(biāo)、動脈粥樣硬化指標(biāo)以及腎功能情況。結(jié)果表明，盡管兩種藥物引起的餐后胰島素分泌模式不同，服用3個月后餐后高血糖的改善情況相近（圖6A），米格列醇組1，5-脫水山梨醇水平顯著高于米格列奈組；米格列醇組穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)和尿白蛋白排泄率顯著降低，米格列奈組則不明顯；米格列醇組血清胱抑素C水平無改變，米格列奈組則升高；米格列醇組hsCRP水平顯著降低（圖6B）、血清脂聯(lián)素水平顯著升高，而米格列奈組則沒有顯著改變。上述結(jié)果表明米格列醇有抗炎和腎臟保護(hù)作用，這可能與改善胰島素抵抗有關(guān)。

圖5 阿卡波糖對輕癥糖尿病患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能和炎癥狀態(tài)的影響

噻唑烷二酮即過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ）激動劑類藥物如曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮等，可改善胰島素敏感性，而對胰島素分泌的影響通?？梢圆挥杩紤]。然而經(jīng)由曲格列酮證實(shí)，這類化合物應(yīng)用于糖耐量減低受試者時，可以促進(jìn)葡萄糖刺激引起的胰島素分泌，改善餐后高血糖。PPAR-γ激動劑顯示出抗炎及通過調(diào)節(jié)細(xì)胞氧化還原狀態(tài)改善內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用。現(xiàn)已證實(shí)噻唑烷二酮類藥物能降低hsCRP等炎癥標(biāo)志物水平，提高肱動脈的FMD。一項(xiàng)納入5238名2型糖尿病合并大血管疾病患者的大樣本的隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)，與安慰劑相比，吡格列酮與降糖藥物及其他藥物聯(lián)合使用后可減少心血管不良轉(zhuǎn)歸。也有報(bào)道與格列美脲相比，吡格列酮可延緩頸動脈內(nèi)膜中層厚度進(jìn)展，及通過血管內(nèi)超聲成像評估的冠狀動脈粥樣硬化的進(jìn)展。

圖6 米格列醇與米格列奈對輕癥糖尿病患者飲食耐量試驗(yàn)中餐后血糖及胰島素代謝效用對比

最近一些能帶來臨床獲益的新型降糖藥被批準(zhǔn)上市，包括注射用藥胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑及口服藥物二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑。GLP-1受體激動劑如艾塞那肽能促進(jìn)營養(yǎng)物質(zhì)引起的胰島素分泌，減少胰高血糖素的不當(dāng)分泌，同時延緩胃排空，控制食欲。這些藥物在堅(jiān)持減肥時發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)很低。DPP-4抑制劑沙格列汀及維格列汀，對體重通常無影響，胃腸道副作用不如GLP-1受體激動劑嚴(yán)重。無論是單獨(dú)應(yīng)用還是與格列本脲或吡格列酮聯(lián)合應(yīng)用，此類藥物表現(xiàn)出良好的耐受性，而且不發(fā)生低血糖；與格列本脲或吡格列酮聯(lián)合應(yīng)用可改善2型糖尿病患者的餐后血糖，而對這些藥物的藥代動力學(xué)無顯著影響。

結(jié)論

餐后高血糖期間，血糖的高峰可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激，進(jìn)而導(dǎo)致動脈粥樣硬化的進(jìn)展及心血管事件的發(fā)生。流行病學(xué)與發(fā)病機(jī)制研究的資料均表明，餐后高血糖甚至IGT即可影響動脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生發(fā)展，有初步證據(jù)表明控制餐后高血糖可以減少IGT人群心肌梗死的發(fā)病率。因此，餐后高血糖是導(dǎo)致血管衰竭的一種極為重要的病理生理狀態(tài)。相應(yīng)地，控制餐后高血糖應(yīng)該作為臨床隨訪時預(yù)防血管衰竭的潛在目標(biāo)。

(林樂乙 編譯遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院)

10.3969/j.issn.1672-7851.2014.06.008

日本佐賀大學(xué)醫(yī)學(xué)院心血管與腎臟學(xué)系