鄧小林 陳偉豪 關志忱

綜述

β-3腎上腺素受體激動劑治療膀胱過度活動癥的研究進展

鄧小林1陳偉豪2關志忱3△

膀胱過度活動癥（OAB）是一種常見多發(fā)疾病，其治療主要是保守治療，抗毒蕈堿藥是目前治療OAB的一線藥物。但抗毒蕈堿藥對于部分OAB無效，而且該類藥物的不良反應限制了其廣泛應用。近年來，隨著OAB病理機制的深入研究，大量基礎和臨床研究證實β3-腎上腺素受體（β-3AR）激動劑有望成為治療OAB的一類新藥。本文就β-3AR激動劑的藥理特征、有效性、安全性和耐受性進行綜述。

腎上腺素能β激動劑；膀胱,過度活動性；綜述

膀胱過度活動癥（OAB）是一種以尿急癥狀為特征的癥候群，常伴有尿頻和夜尿癥狀，可伴或不伴有急迫性尿失禁。目前，保守治療仍是OAB的一線治療，其中的藥物治療是最常用且最易被患者接受的方法，抗毒蕈堿藥是美國食品與藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準用于治療OAB的一線藥物。但抗毒蕈堿藥對于部分OAB并無效果，而且該類藥物存在口干、便秘、嗜睡、視力模糊等不良反應，這在一定程度上限制了其廣泛應用[1]。

膀胱的正常功能除了受毒蕈堿型乙酰膽堿受體介導外，還受到腎上腺素受體的調節(jié)，其中的β3-腎上腺素受體（β-3AR）是調節(jié)人膀胱逼尿肌舒張最重要的因素，這為藥物治療OAB提供了新靶點。近年來，大量基礎和臨床研究證實β-3AR激動劑有望成為治療OAB的一線用藥，本文就β-3AR激動劑治療OAB的研究進展綜述如下。

1 β-3AR及其激動劑

1.1 β-3AR的發(fā)現(xiàn) β腎上腺素受體（β-3AR）依據生理效應的不同，最初分為β-1和β-2兩種亞型。1989年Emorine等[2]在人脂肪細胞中首次分離并克隆出非典型腎上腺素能受體基因，這種受體稱為β-3AR。β-3AR與β-1AR和β-2AR均為G蛋白偶聯(lián)受體，有3個胞內環(huán)和3個胞外環(huán)，但它的C末端沒有蛋白激酶A（PKA）磷酸化和β-AR激酶磷酸化位點。

1.2 β-3AR的分布 β-3AR廣泛存在于脂肪組織、心血管系統(tǒng)、膀胱、胃腸道等多種人體的組織中，但是其分布情況與物種類別有關，β-3AR的三種亞型（β-1AR、β-2AR和β-3AR）在人膀胱均有表達。有研究利用定量逆轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）法分析膀胱中三種亞型β-AR mRNA的表達量，發(fā)現(xiàn)正常和病理狀態(tài)下的膀胱中β-3AR mRNA表達量明顯高于其他兩型[3]。Otsuka等[4]進一步研究發(fā)現(xiàn)，β-3AR表達于人膀胱的多種組織中，包括逼尿肌、間質細胞和尿路上皮。

1.3 β-3AR激動劑 β-3AR激動劑是含有羥基團的化合物，可分為四大類：芳基乙醇胺類、芳氧基丙醇胺類、苯并吡喃類和四氫異喹啉類，其中研究最多的是前兩類。目前已進入臨床試驗階段的治療OAB的β-3AR激動劑有米拉貝隆、利托貝隆和索拉貝隆[5]，尚未進行臨床試驗的有TRK-380[6]，其中利托貝隆未通過Ⅲ期臨床試驗。米拉貝隆于2011年7月在日本首次獲推薦批準，2012年6月獲FDA批準，該藥是第一個被批準用于治療OAB的β-3AR激動劑。

2 作用機制

膀胱逼尿肌的收縮有排尿期收縮和儲尿期自主性收縮兩種。排尿期收縮是由膽堿能神經釋放的收縮遞質（乙酰膽堿和ATP）介導的協(xié)調性收縮，而儲尿期的自主性收縮是由機械敏感的傳入神經介導。目前認為，β-3AR激動劑主要是通過作用于儲尿期逼尿肌上的β-3AR來抑制自主收縮，從而介導增加膀胱順應性和延遲排尿反射[7]。傳統(tǒng)觀點認為，β-3AR激動劑抑制自主性收縮的分子機制是通過激活第二信使環(huán)磷酸腺苷（cAMP），cAMP再激活PKA，PKA能磷酸化細胞內關鍵的靶蛋白，最終導致平滑肌松馳。但Petkov[8]發(fā)現(xiàn)cAMP在介導膀胱舒張中的作用遠不如K+通道的作用。目前關于其下游的具體分子機制有待于進一步研究。同時β-3AR激動劑也能直接作用于尿路上皮和傳入神經的β-3AR，抑制儲尿期逼尿肌的自主收縮，從而延遲排尿反射的啟動[9]，最終緩解OAB。Michel等[10]研究發(fā)現(xiàn)，與抗毒蕈堿藥不同，β-3AR激動劑在增加膀胱容量和減少排尿次數(shù)的同時并不影響排尿期的壓力和殘余尿量。

3 不良反應

β-3AR除存在于膀胱外，還廣泛分布于脂肪組織、心血管系統(tǒng)、前列腺、胃腸道等[11]，因此β-3AR激動劑在治療OAB的同時，會產生如高血壓、鼻咽炎、尿路感染、頭痛等不良反應，其中最需關注的是心血管不良反應。

3.1 心血管不良反應 在人的心肌細胞中能檢測到β-3AR mRNA，但是心肌細胞中是否表達相應的蛋白尚未得到一致認可，β-3AR激動劑對心臟的生理作用尚存在較大爭議[12]。Gauthier等[13]發(fā)現(xiàn)β-3AR激動劑對心臟的作用與心臟本身的功能狀態(tài)有關：抑制生理心肌的收縮，但對心力衰竭的心臟卻有保護性作用。隨機對照試驗（RCT）研究發(fā)現(xiàn)劑量小于100 mg/d的米拉貝隆不會延長QT間期[14]；健康志愿者的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，隨著用量的增加，米拉貝隆會加快心率，與安慰劑組相比，50、100和200 mg/d的米拉貝隆加快的最大心率分別為6.7、11和17次/min，這種不良反應在停藥后是可逆的[15]。

3.2 對血壓的影響 早期動物實驗發(fā)現(xiàn)，β-3AR激動劑BRL37344和CGP12177引起的血管舒張作用是由NO介導的，若去除血管內皮或預先給予NO合成酶抑制劑L2NMMA，則β-3AR激動劑引起的舒張作用明顯下降[16]。目前認為β-3AR激動劑能直接引起血管舒張[13]，理論上會導致血壓降低。但臨床研究發(fā)現(xiàn)，無論是健康人群還是OAB患者，治療劑量的米拉貝隆可使血壓升高0.5～1 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），這種不良反應在停藥后是可逆的[15]。

4 米拉貝隆的藥效學實驗

4.1 藥物動力學 米拉貝隆是一種口服緩釋片，有25 mg和50 mg兩種規(guī)格，由日本安斯泰來（Astellas）公司生產。其生物利用度為20%～30%，受性別、劑量和飲食等因素的影響[16]。對4例男性健康青年受試者研究顯示，14C標記的米拉貝?。?60 mg）溶液經受試者空腹單劑量口服后，可迅速吸收，達峰時間（tmax）為1.0 h；其在血液循環(huán)中主要以原形存在，主要以原形經尿液（55%）和糞便（34%）排泄，尿液中存在各種代謝物，包括酰胺水解產物（48%）、葡糖苷酸化產物（34%）和仲胺的N-脫烷基化或氧化產物（18%）[17]。

4.2 藥物相互作用 米拉貝隆具有高度親脂性，主要經肝臟的細胞色素P450和P2D6途徑代謝[18-19]，因此本品與其他細胞色素P2D6底物的藥物合用時要注意藥物動力學的相互作用。另外，細胞色素P2D6基因具有多態(tài)性，個體間酶的活性存在較大差異，故臨床使用時應根據患者的具體情況調整劑量，對存在重度腎功能損害和中度肝功能不全的患者，推薦使用25 mg/d的米拉貝隆。

5 臨床研究

5.1 米拉貝?、蚱谂R床試驗 Chapple等[20]在歐洲6個國家的31個地區(qū)對米拉貝隆做了ⅡA期臨床試驗，共納入262例OAB患者，納入患者隨機分為安慰劑組、托特羅定組、米拉貝隆100 mg/d組和150 mg/d組，4周后各組排尿次數(shù)分別降低了9%、11%、17%和18%；此外，米拉貝隆2組患者的尿失禁次數(shù)、排尿次數(shù)和每次排尿量有了顯著改善，米拉貝隆150 mg/d組患者出現(xiàn)輕微的心跳加快（增加5次/min），但未出現(xiàn)嚴重的不良事件。隨后進行的ⅡB期臨床試驗也證實了米拉貝隆能有效治療OAB，安慰劑組與不同劑量治療組的不良反應發(fā)生率無明顯差異，平均為45.2%（安慰劑組43.2%，米拉貝隆組43.8%～47.9%）；由于藥物的不良反應被迫停藥的總比例為3.2%（安慰劑組3.0%，米拉貝隆組2.4%～5.3%）[21]。

5.2 米拉貝隆Ⅲ期臨床試驗 米拉貝隆的Ⅲ期臨床試驗證實了其能安全、有效地治療OAB[22-24]。Nitti等[22]在北美進行的一項多中心、隨機、雙盲、平行組、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗證實了50或100 mg/d的米拉貝隆能有效治療OAB。納入人群平均年齡60.1歲（女性74.3%），病史至少3個月的1 329例OAB患者，患者在治療前每24 h排尿至少8次，且每72 h至少出現(xiàn)3次尿急，其中29.7%的患者有尿失禁癥狀，32.2%有尿頻但無尿失禁癥狀，38.1%兼有尿急和尿失禁癥狀；患者隨機分為米拉貝隆50 mg/d組（n=443）、100 mg/d組（n=433）和安慰劑組（n=453），持續(xù)治療12周，結果顯示隨訪結束時，50和100 mg/d組受試者每24 h尿失禁與排尿次數(shù)分別較安慰劑組平均減少1.47和1.63次與1.66和1.75次，而安慰劑組僅減少1.13和1.05次（P＜0.05）；且50和100 mg/d劑量組受試者的排尿量也有顯著改善，分別平均增加18.2和18.0 mL，安慰劑組僅增加7.0 mL（P＜0.05）；兩劑量組和安慰劑組的不良反應發(fā)生率相似（51.6%、46.9%和50.1%），其中常見不良反應為高血壓（6.1%、4.9%和6.6%）、尿路感染（2.7%、3.7%和1.8%）、頭痛（3.2%、3.0%和2.0%）、鼻咽炎（3.4%、2.5%和2.9%）以及口干（0.5%、2.1%和1.5%）。Khullar等[23]在歐洲和澳大利亞進行的另一項Ⅲ期臨床試驗也得到了類似的結果，該研究設立了4 mg/d的托特羅定緩釋片作為對照組，結果顯示，米拉貝隆組的改善程度優(yōu)于托特羅定組，且無口干不良反應，在高血壓和泌尿系感染的發(fā)生率方面無明顯差異。Van Kerrebroeck等[24]也研究發(fā)現(xiàn)25 mg/d的米拉貝隆能有效改善患者的OAB癥狀。

5.3 索拉貝隆的臨床試驗 Ohlstein等[25]采用多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗評估了索拉貝隆治療258例中、重度OAB（平均每天發(fā)生4.5次尿失禁）女性患者的有效性和安全性，經過8周治療，125 mg/d組患者的尿失禁次數(shù)、排尿次數(shù)和每次排尿量有明顯改善，無一例出現(xiàn)尿潴留，最常見的不良反應為頭痛和鼻咽炎，通過24 h監(jiān)測患者的動態(tài)血壓、生化學、血液學和心電圖參數(shù)，未觀察到有明顯變化。

β-3AR激動劑作為治療OAB的一種新藥，效果確切，安全、耐受性較好，具有廣闊的應用前景。然而，β-3AR激動劑介導逼尿肌舒張的具體機制還未完全闡明；其有效性和安全性還有待于更大規(guī)模和長期的研究，尤其是心血管不良反應。

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（2013-05-06收稿 2013-09-30修回）

（本文編輯 李鵬）

Progress of β3-Adrenoceptor Agonists in the Treatment of the Overactive Bladder

DENG Xiaolin1，CHEN Weihao2，GUAN Zhichen3
1 Ganzhou People's Hospital,Ganzhou 341000,China;2 The First Affiliated Hospital,Medical College of Shantou University;3 Department of Urology,Shenzhen Hospital of Beijing University

The overactive bladder syndrome(OAB)is a prevalent condition among adults.Currently,the present treatment is mainly conservative therapy.Antimuscarinic drugs are currently the first-line treatment for OAB.However,many patients experienced insufficient therapeutic benefit and/or unpleasant side effects.Recent advances in the understanding of the physiopathology of OAB have driven a huge amount of basic and clinical research into novel pharmacological compounds.β3-adrenoceptor agonists are an emerging drug class for the treatment of the OAB.This study reviewed the pharmacological profile of β3-adrenoceptor agonists and discussed the efficacy,safety and tolerability.

β-adrenoceptor agonists;bladder,overactive;review

R738.1 【

】 A 【DOI】 10.3969/j.issn.0253-9896.2014.03.029

1江西贛州，贛州市人民醫(yī)院（郵編341000）；2汕頭大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院；3北京大學深圳醫(yī)院泌尿外科

△通訊作者 E-mail：guanzhichen@tom.com