廖洪葉郭巨江

乳腺癌預(yù)防性治療的進(jìn)展

廖洪葉①郭巨江①

乳腺癌； 預(yù)防性治療； 現(xiàn)狀

在中國(guó)，女性經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)增大、飲食西方化、環(huán)境污染、高雌激素暴露等，致使乳腺癌發(fā)病率逐年增長(zhǎng)，女性需要充分了解乳腺癌危險(xiǎn)因素以及降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的策略，尋求最佳的一級(jí)預(yù)防保健，包括生活方式調(diào)整、藥物預(yù)防和對(duì)于那些在增加風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行手術(shù)治療等。2010年，St.Gallen會(huì)議專(zhuān)家提出了一個(gè)乳腺癌的預(yù)防治療新概念替代傳統(tǒng)的化學(xué)預(yù)防[1]，考慮到“化學(xué)預(yù)防可能使患者聯(lián)想到“癌癥”和“化學(xué)治療”，故專(zhuān)家共識(shí)建議停止使用該詞，取而代之為“預(yù)防性治療”。預(yù)防性治療既傳遞出預(yù)防疾病的目的，又體現(xiàn)出藥物干預(yù)的實(shí)質(zhì)。預(yù)防性治療方法是目前研究的熱點(diǎn)，預(yù)防試驗(yàn)的進(jìn)展是預(yù)防治療的理論實(shí)踐基礎(chǔ)，但也有相關(guān)聯(lián)的風(fēng)險(xiǎn)，相應(yīng)并發(fā)癥或不利的影響，如何選擇預(yù)防治療的對(duì)象，如何使收益風(fēng)險(xiǎn)比達(dá)到滿(mǎn)意的效果，是預(yù)防性治療應(yīng)用的關(guān)鍵。本文對(duì)乳腺癌預(yù)防性治療的研究進(jìn)展綜述如下。

1 預(yù)防性治療的主要藥物及其他化學(xué)預(yù)防藥物

1.1 他莫昔芬 他莫昔芬是最早獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于乳腺癌預(yù)防治療的藥物。目前他莫昔芬在乳腺癌預(yù)防治療中的結(jié)果主要來(lái)源于4個(gè)重要的臨床試驗(yàn)：英國(guó)的皇家馬斯登醫(yī)院試驗(yàn)、意大利試驗(yàn)、NSABP P-1試驗(yàn)、IBIS.I試驗(yàn)[2-5]。在毒副作用上，在NSABP P-1試驗(yàn)顯示他莫昔芬組有一個(gè)顯著的增加子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)（RR：2.53），主要在絕經(jīng)后女性。肺栓塞及中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)也增加[4]。IBIS.I試驗(yàn)顯示血栓栓塞事件在他莫西芬組的風(fēng)險(xiǎn)增加（OR：2.5）。

1.2 雷諾西芬 在2007年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了雷諾西芬對(duì)絕經(jīng)后女性的預(yù)防作用，仍沒(méi)有批準(zhǔn)作為二級(jí)預(yù)防乳腺癌或復(fù)發(fā)性腫瘤的藥物。一項(xiàng)對(duì)兩種化學(xué)預(yù)防藥物的風(fēng)險(xiǎn)及受益的評(píng)估也顯示，對(duì)于絕經(jīng)后女性使用雷諾西芬在子宮方面優(yōu)于他莫西芬，但如果沒(méi)有子宮的女性，兩種藥物就沒(méi)有區(qū)別[6]。

1.3 芳香化酶抑制劑 芳香化酶是體內(nèi)合成雌激素的重要酶，在女性絕經(jīng)后，雌激素合成主要發(fā)生在脂肪組織，由于絕經(jīng)后女性周?chē)M織產(chǎn)生雌激素與乳腺組織產(chǎn)生雌激素一樣重要，所以芳香化酶成為抗乳腺癌及預(yù)防乳腺癌的靶點(diǎn)。依西美坦是芳香化酶滅活劑，鑒于其療效和有利的一面被選為MAP.3試驗(yàn)的藥物[7]。中位隨訪時(shí)間35個(gè)月，依西美坦降低浸潤(rùn)性乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)65%。至于毒性，依西美坦有更高副作用（88% vs 85%）、潮熱（40% vs 32%）、關(guān)節(jié)炎（11% vs 9%）、肌肉和關(guān)節(jié)疼痛。而骨折、新的骨質(zhì)疏松癥或心血管疾病事件沒(méi)有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.4 其他化學(xué)預(yù)防藥物 雌激素受體陽(yáng)性的乳腺癌占60%～70%的乳腺癌，但其余30%～40%的雌激素受體陰性的乳腺癌對(duì)傳統(tǒng)的治療效果很差[8]。因此迫切希望有識(shí)別通路、生物標(biāo)記和相關(guān)的藥物預(yù)防雌激素受體陰性的乳腺癌。目前只有傳統(tǒng)的化療顯示對(duì)激素受體陰性的乳腺癌有效。新一代化學(xué)預(yù)防藥物為非雌激素生化途徑，幾個(gè)研究實(shí)際上正在進(jìn)行識(shí)別和開(kāi)發(fā)新的目標(biāo)生物標(biāo)志物的診斷和治療方法，從而對(duì)這些類(lèi)型的腫瘤進(jìn)行預(yù)防和治療。這些通道是參與調(diào)節(jié)正常細(xì)胞上皮和腫瘤細(xì)胞的增長(zhǎng)，這些途徑可能抑制雌激素受體陰性乳腺癌的發(fā)展。這些物質(zhì)包括維生素、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）、環(huán)氧化酶-2 （cox-2）抑制劑、維生素D受體、他汀類(lèi)藥物、過(guò)氧物酶激活受體、二甲雙胍和特定的激酶抑制劑等[9]。但由于較大的毒副作用或尚無(wú)臨床研究等，均未應(yīng)用于臨床。

2 選擇乳腺癌的高危人群及提供理想的化學(xué)預(yù)防方案

2.1 乳腺癌的高危人群 乳腺癌高危人群包括女性乳房X光片顯示高密度，一個(gè)強(qiáng)大的乳腺癌家族史或BRCA1或BRCA2突變等。其中乳腺癌家族史的風(fēng)險(xiǎn)是最強(qiáng)因素，終生危險(xiǎn)性取決于親戚中乳腺癌的數(shù)量和她們患乳腺癌的年齡，這些女性一生的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)在20%～40%，明顯高于一般人群風(fēng)險(xiǎn)[10-11]。在女性患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)中乳房X光片高密度是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子，獨(dú)立于有、無(wú)家族病史和月經(jīng)狀態(tài)等。在那些有很高密度與非常低的密度相比，患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是兩到六倍高[12]，機(jī)制尚不清楚，高密度腺體可能代表了細(xì)胞增殖的乳房密度增加和累積暴露于類(lèi)固醇激素。高乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的兩種類(lèi)型的良性乳房疾病是小葉癌原位（LCIS）和非典型增生，非典型增生增加四到五倍風(fēng)險(xiǎn)，小葉原位癌增加3～4倍浸潤(rùn)性乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)[13]。目前西方常用的蓋爾模型（Gail model）統(tǒng)計(jì)學(xué)模型，用于評(píng)價(jià)乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。蓋爾模型評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)包含個(gè)人病史，既往乳腺活檢次數(shù)，任何一次活檢呈現(xiàn)不典型增生、生育史、初潮年齡、首次生育年齡、一級(jí)親屬的乳腺癌病史等。由于該模型是建立于高加索人的數(shù)據(jù)，因此對(duì)于亞洲人尤其是中國(guó)人是否適用還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。李建梅等[14]在中國(guó)部分地區(qū)人群中的驗(yàn)證結(jié)果顯示，Gail模型對(duì)中國(guó)女性乳腺癌高風(fēng)險(xiǎn)人群預(yù)測(cè)敏感性和特異性均較高，Gail評(píng)分≥1.67%可以作為高風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，用于當(dāng)?shù)睾Y查乳腺癌高風(fēng)險(xiǎn)人群。

2.2 提供理想的預(yù)防性治療方案 如何使收益風(fēng)險(xiǎn)比達(dá)到滿(mǎn)意的效果，提供較理想的預(yù)防藥物，需要全面評(píng)估乳腺癌高危人群的健康狀態(tài)及每種藥物對(duì)個(gè)體的受益及毒副作用比。

Samuel Cykert分層采樣106名女性服用莫西芬預(yù)防潛在的利益和風(fēng)險(xiǎn)，認(rèn)為他莫西芬對(duì)于40～50歲有顯著乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)（5年風(fēng)險(xiǎn)大于3.4%）的女性是一種劃算的化學(xué)預(yù)防藥物[15]。由于增加了子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)，服用他莫西芬的女性需要定期婦科隨訪陰道出血。雷諾西芬在全球許多國(guó)家用于治療和預(yù)防絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥，在這種背景下，雷洛昔芬對(duì)于患乳腺癌高風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后婦女并有骨質(zhì)疏松癥是一個(gè)有價(jià)值的選擇[16]。

長(zhǎng)期跟蹤顯示了芳香化酶抑制劑與他莫西芬類(lèi)似的持久性降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。如考慮到經(jīng)濟(jì)成本，相比他莫西芬可能不是最好的節(jié)省成本的策略[17]。但對(duì)于肥胖的絕經(jīng)后女性，無(wú)論在良性還是惡性的乳腺組織中有更高的芳香化酶，芳香化酶抑制劑是一種好的藥物選擇[18]。

3 乳腺癌預(yù)防性治療的現(xiàn)狀

在一系列復(fù)雜的分析，弗里德曼等使用具有全國(guó)代表性的數(shù)據(jù)，從2000年國(guó)民健康訪問(wèn)調(diào)查表來(lái)估計(jì)，有超過(guò)1000萬(wàn)婦女在美國(guó)有資格使用他莫昔芬預(yù)防乳腺癌，超過(guò)200萬(wàn)女性受益大于風(fēng)險(xiǎn)[19]。在美國(guó)一個(gè)以人口為基礎(chǔ)的國(guó)家代理的調(diào)查機(jī)構(gòu)顯示乳腺癌的化學(xué)預(yù)防使用率很低，在美國(guó)只有0.03%年齡在35～79歲的婦女服用他莫西芬化學(xué)預(yù)防，只有0.21%年齡在50～79歲的女性報(bào)道了服用雷洛昔芬化學(xué)預(yù)防[20]。為什么化學(xué)預(yù)防使用率很低，首先很多醫(yī)生，特別是腫瘤科醫(yī)生，不愿意開(kāi)具他莫西芬的處方，因?yàn)殛P(guān)心藥物的毒副作用。即使有乳腺癌高危因素的女性也不愿意口服他莫西芬，因?yàn)樗齻儧](méi)有認(rèn)識(shí)或不相信他莫西芬受益大于風(fēng)險(xiǎn)[21]。但缺乏知識(shí)不足解釋化學(xué)預(yù)防率低，最近調(diào)查表明很多女性知道更多的受益和風(fēng)險(xiǎn)之后更不愿意服用[22]。因?yàn)檫@些女性可能不情愿“添加”她們健康的新風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)樗舴也粫?huì)完全消除乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)[23]。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，發(fā)病機(jī)制包括遺傳和各種原因比如機(jī)體免疫的下降、神經(jīng)功能紊亂等造成的基因突變，所以現(xiàn)在所集中研究的預(yù)防治療主要是針對(duì)雌激素刺激乳腺上皮的一個(gè)環(huán)節(jié)，化學(xué)預(yù)防遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿(mǎn)足預(yù)防的需求。對(duì)乳腺癌高危女性開(kāi)發(fā)安全的干預(yù)措施以減少乳腺癌發(fā)生率和死亡率仍是共同研究的目標(biāo)。

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10.3969/j.issn.1674-4985.2014.03.061

2013-08-02） （本文編輯：歐麗）

①福建省廈門(mén)市婦幼保健院 福建 廈門(mén) 361000

廖洪葉