萬(wàn)曉春 楊慧娟 周曉燕 向禮兵 楊文濤 蔡旭

陸永明1 陳穎1 平波1

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

高危型HPV亞型及亞型組合檢測(cè)宮頸癌及高級(jí)別宮頸上皮內(nèi)瘤變的比較研究

萬(wàn)曉春1 楊慧娟2 周曉燕1 向禮兵2 楊文濤1 蔡旭1

陸永明1 陳穎1 平波1

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

背景與目的：高危型人乳頭狀瘤病毒(high risk human papillomavirus，hrHPV)感染對(duì)于浸潤(rùn)性宮頸癌(invasive cervical carcinoma，ICC)及其癌前病變的致病性存在亞型及地區(qū)差異。本研究通過分析本地區(qū)30歲及以上女性宮頸病變患者中HPV亞型分布特點(diǎn)，進(jìn)一步識(shí)別罹患包含ICC的高級(jí)別宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse，CIN2+)風(fēng)險(xiǎn)更高的亞型，并比較這些高風(fēng)險(xiǎn)亞型及亞型組合檢測(cè)CIN2+病變的有效性。方法：收集來(lái)自復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院就診患者具備組織學(xué)隨訪結(jié)果的宮頸標(biāo)本，行PCR-反向點(diǎn)雜交法(PCR-reverse dot blot，PCR-RDB)HPV基因分型檢測(cè)，利用Logistic回歸模型分析hrHPV亞型與CIN2+病變的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，并構(gòu)建ROC曲線(receiver operating characteristic curve，ROC curve)評(píng)價(jià)不同亞型及亞型組合檢測(cè)CIN2+病變的準(zhǔn)確性。結(jié)果：符合研究要求患者413例，含38例CIN1，184例CIN2/3，126例ICC和65例陰性對(duì)照人群。HPV16、58、33和18依次為致CIN2+最常見的4種HPV亞型，僅HPV16(P＜0.000 1)、58(P=0.002)及33(P=0.015)為罹患CIN2+病變的高風(fēng)險(xiǎn)亞型。聯(lián)合檢測(cè)HPV16/18/33/58診斷CIN2+病變的ROC曲線下面積(the area under the ROC curve，AUC)顯著高于HPV16/18亞型組合(P=0.006 6)。結(jié)論：HPV16/18/33/58亞型組合用于輔助本地區(qū)CIN2+病變的檢測(cè)可能更為有效。

浸潤(rùn)性宮頸癌；宮頸上皮內(nèi)瘤變；人乳頭狀瘤病毒；基因分型

大量流行病學(xué)研究表明高危型人乳頭狀瘤病毒(high risk human papillomavirus，hrHPV)感染與宮頸癌及其癌前病變發(fā)生關(guān)系密切，99.7%的宮頸癌可檢出hrHPV DNA［1］。對(duì)于診斷高級(jí)別宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse，CIN2+)病變，即浸潤(rùn)性宮頸癌和CIN2及以上的患者，hrHPV DNA檢測(cè)靈敏度遠(yuǎn)高于宮頸細(xì)胞學(xué)檢查［2-3］，陰性預(yù)測(cè)值可達(dá)100%［3］。然而80%以上的hrHPV感染不會(huì)引起CIN2+［4］，聯(lián)合檢測(cè)13或14種hrHPV DNA診斷CIN2+病變特異性過低［5］，可能導(dǎo)致過度診治和醫(yī)療損傷［6］。選擇性檢測(cè)其中致病性更高的亞型有望篩選出罹患CIN2+風(fēng)險(xiǎn)更高的患者［7-9］。例如美國(guó)食品和藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)認(rèn)可的商品化HPV16/18和HPV16/18/45亞型組合檢測(cè)，已用于輔助30歲及以上女性的宮頸細(xì)胞學(xué)檢查，對(duì)hrHPV陽(yáng)性者進(jìn)行分流。鑒于HPV亞型分布存在地區(qū)差異，本研究通過檢測(cè)本地區(qū)30歲及以上女性宮頸病變HPV亞型分布，識(shí)別更易引起CIN2+病變的hrHPV亞型，并初步評(píng)價(jià)這些高風(fēng)險(xiǎn)亞型或亞型組合的檢測(cè)用于臨床診斷CIN2+病變的有效性。

1 資料和方法

1.1 患者收集

經(jīng)過復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核，收集復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科2010年6月—2011年1月的HPV亞型患者的檢測(cè)檔案?；颊呷虢M標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥30歲；陰性(正?；蜓仔苑磻?yīng))患者既往無(wú)組織學(xué)證實(shí)的宮頸癌及癌前病變病史，且無(wú)宮頸細(xì)胞學(xué)異常病史；所有患者均無(wú)其他惡性腫瘤病史；所有標(biāo)本需有病理診斷結(jié)果；所有脫落細(xì)胞標(biāo)本需有組織學(xué)隨訪對(duì)照結(jié)果；正?；駽IN患者經(jīng)6個(gè)月隨訪，未出現(xiàn)更高級(jí)別病變；獲得患者或家屬簽署的知情同意書。

1.2 HPV DNA檢測(cè)

從組織學(xué)切片及宮頸脫落細(xì)胞中提取DNA，選取DNA內(nèi)參陽(yáng)性者，使用國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(State Food and Drug Administration，SFDA認(rèn)證的PCR-反向點(diǎn)雜交法(PCR-reverse dot blot，PCR-RDB)HPV基因分型檢測(cè)試劑盒(購(gòu)自深圳亞能生物技術(shù)有限公司)。膜條上探針與PCR產(chǎn)物雜交顯色后可形成深藍(lán)色斑點(diǎn)，根據(jù)斑點(diǎn)出現(xiàn)的位點(diǎn)可以判斷有無(wú)HPV感染以及感染的亞型。每個(gè)膜條含內(nèi)對(duì)照質(zhì)控點(diǎn)PC，除PC點(diǎn)以外無(wú)任何藍(lán)色斑點(diǎn)著色，即為HPV陰性。PC點(diǎn)以外的點(diǎn)陽(yáng)性視作HPV陽(yáng)性(圖1)?？蓹z測(cè)23種HPV亞型，包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、73、83、MM4、6、11、42、43和44。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。利用多因素Logistic回歸模型計(jì)算HPV亞型感染與CIN2+病變的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系；通過構(gòu)建ROC曲線，計(jì)算AUC、靈敏度和特異度，評(píng)價(jià)不同亞型及亞型組合檢測(cè)診斷CIN2+病變的能力。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床病理資料

符合入組條件宮頸標(biāo)本共460例，其中經(jīng)宮頸活檢、錐切或子宮切除術(shù)獲得石蠟包埋組織180例，連續(xù)切片后仍有目標(biāo)組織且DNA內(nèi)參陽(yáng)性者155例。其余為280例宮頸脫落細(xì)胞標(biāo)本，DNA內(nèi)參陽(yáng)性者258例。最終符合研究條件的DNA內(nèi)參陽(yáng)性者413例，包括38例CIN1，184例CIN2/3，126例浸潤(rùn)性宮頸癌(invasive cervical

carcinoma，ICC，含114例鱗癌、8例腺癌和4例腺鱗癌)和65例陰性對(duì)照。年齡范圍30～77歲，中位年齡44歲，平均年齡44.61歲。

2.2 不同類型宮頸病變中HPV亞型分布

使用PCR-RDB檢出HPV亞型共計(jì)20種(表1)，HPV總陽(yáng)性率為85.23%(352/413)，＜CIN2(即陰性和CIN1)組和CIN2+組陽(yáng)性率分別為51.46%(53/103)和96.45%(299/310)。其中14種hrHPV亞型(16、18、31、33、35、39、 45、51、52、56、58、59、66、68)總陽(yáng)性率為84.50%(349/413)。HPV16在＜CIN2、CIN2/3和ICC組中均最常見，分別占71.70%、74.16%和85.12%。雖然HPV18在＜CIN2組(20.75%)和ICC組(16.53%)均為第2常見hrHPV亞型，但在CIN2/3組中卻僅列第5位(7.30%)。HPV58和33在3組病變中均排名第2～4位，且HPV58比HPV33更常見(圖1)。

圖1 不同類型宮頸病變中前8種最常見的hrHPV亞型Fig. 1 Eight most common hrHPV types in cervical lesions according to severity

表1 352例HPV陽(yáng)性標(biāo)本中HPV亞型分布情況Tab. 1 The distribution of HPV genotypes in 352 HPV-positive cases[n(%)]

在浸潤(rùn)性宮頸癌中，H P V陽(yáng)性率為96.03%(121/126)，hrHPV陽(yáng)性率為95.24%(120/126)，鱗癌、腺癌和腺鱗癌中hrHPV陽(yáng)性率分別為99.12%(113/114)、62.50%(5/8)和50.00%(2/4)。鱗癌中前4位最常見亞型依次為HPV16(85.09%，97/114)、18(16.67%，19/114)、58(7.89%，9/114)和33(7.02%，8/114)。腺癌中檢出的亞型僅為HPV16(80.00%，4/5)和18(20.00%，1/5)，而HPV陽(yáng)性的腺鱗癌均為HPV16感染(100.00%，2/2)。

2.3 不同HPV亞型感染與CIN2+病變的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系評(píng)價(jià)

利用多因素Logistic回歸模型分析hrHPV亞型與CIN2+病變的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系(表2)。比較各個(gè)HPV亞型的陽(yáng)性與陰性患者(后者包括非此亞型的HPV感染者以及HPV陰性者)，對(duì)于CIN2+病變，OR值＞1的亞型為HPV16、18、31、33、52、58和59，但僅HPV16、58及33相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.000 1、P=0.002、P=0.015)。提示該3種亞型在本研究中為罹患CIN2+病變的高風(fēng)險(xiǎn)亞型。其余包括HPV18和HPV45在內(nèi)的亞型感染與CIN2+病變發(fā)生未見明顯相關(guān)性。

2.4 不同hrHPV亞型及亞型組合診斷CIN2+病變的準(zhǔn)確性評(píng)價(jià)

本研究提示，HPV16、33、58為罹患CIN2+病變的高風(fēng)險(xiǎn)亞型。此外HPV16和18不僅是鱗癌中最常見亞型，也為宮頸腺癌中僅查及的兩種亞型，且腺癌HPV陽(yáng)性者20%感染HPV18(表3)，表明ICC中HPV18為HPV16之外的最為重要的亞型。因此，本研究進(jìn)一步利用ROC曲線評(píng)價(jià)3種高風(fēng)險(xiǎn)亞型和HPV18，以及HPV16/18/33/58亞型組合診斷CIN2+的準(zhǔn)確性，并與目前已有商品化試劑的HPV16/18和16/18/45亞型組合比較(表4)。其中ROC曲線下面積值最高者為HPV16/18/33/58組合，而且與各單亞型和其他亞型組合之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.05)，提示檢測(cè)HPV16/18/33/58亞型組合可能對(duì)CIN2+病變的診斷更為準(zhǔn)確。

表2 不同HPV亞型感染與CIN2+病變的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系Tab. 2 The risk association between various types of HPV infection and CIN2+ lesions[n(%)]

表3 121例HPV陽(yáng)性的浸潤(rùn)性宮頸癌中的HPV亞型分布情況Tab. 3 The distribution of HPV genotypes in 121 HPV-positive invasive cervical carcinomas[n(%)]

表4 不同HPV亞型及亞型組合診斷CIN2+的準(zhǔn)確性比較Tab. 4 The diagnostic performance of HPV genotyping for CIN2+: A comparison of single type and type combinations

3 討 論

美國(guó)陰道鏡及宮頸病理學(xué)協(xié)會(huì)(American Society for Coloscopy and Cervical Pathology，ASCCP)發(fā)布的宮頸癌及癌前病變普查異常結(jié)果處理指南中表明，對(duì)30歲及以上細(xì)胞學(xué)陰性而hrHPV DNA陽(yáng)性的患者可行HPV16/18亞型組合檢測(cè)，后者陽(yáng)性應(yīng)行陰道鏡檢查，陰性則可于12個(gè)月后通過重復(fù)細(xì)胞學(xué)和hrHPV DNA檢測(cè)隨訪［10-12］。該決策主要依據(jù)為幾項(xiàng)具備長(zhǎng)期隨訪結(jié)果的大規(guī)模前瞻性研究，研究對(duì)象為美國(guó)、巴西和丹麥等國(guó)女性，結(jié)論主要為HPV16和(或)HPV18感染者具有更高的CIN2+的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［10,13-17］。確實(shí)，HPV16和18被全球公認(rèn)為ICC最常見的感染亞型［18-19］，本研究亦獲同樣結(jié)果。然而在發(fā)現(xiàn)后也需治療的CIN2/3中，雖然HPV16感染仍最常見，然而亞型分布卻在世界范圍內(nèi)存在地區(qū)差異。薈萃分析結(jié)果顯示，HPV18在北美洲患者中為第2常見的hrHPV亞型，而在其他大洲HPV31、33、58或52等卻比HPV18更常見［18-19］。本研究患者均來(lái)自上海，HPV18在CIN2/3病變中比HPV16、58、33和52更少見。其他國(guó)內(nèi)研究也顯示，CIN2/3病變中HPV18可能比HPV16、58、33、31和52等亞型更為少見［20-21］。甚至ASCCP指南也指出其他地區(qū)人群研究結(jié)果也曾發(fā)現(xiàn)HPV31和58的致病風(fēng)險(xiǎn)與HPV18相似［16］，包括我國(guó)臺(tái)灣省一項(xiàng)隨訪期長(zhǎng)達(dá)16年的大規(guī)模前瞻性研究［22］。

因此，除HPV16之外的hrHPV亞型在CIN2+病變發(fā)生、發(fā)展過程中的重要性目前尚未明確［19,23］，地區(qū)差異性可能是影響因素之一。雖然在各地開展針對(duì)不同HPV亞型的長(zhǎng)期、大規(guī)模的前瞻性研究是了解HPV16之外hrHPV亞

型致病風(fēng)險(xiǎn)的最可靠手段，但此類研究往往因耗時(shí)長(zhǎng)、資源消耗大而開展困難，且易受醫(yī)學(xué)倫理限制。對(duì)收集于某一時(shí)間點(diǎn)，來(lái)自特定人群的不同嚴(yán)重程度宮頸病變中HPV亞型分布的橫斷面研究是對(duì)hrHPV亞型致病風(fēng)險(xiǎn)分析的極有益的補(bǔ)充，例如挪威一項(xiàng)橫斷面研究采用Logistic回歸模型，發(fā)現(xiàn)HPV16和33感染比其他亞型使女性更具罹患CIN3+的致病風(fēng)險(xiǎn)［19］。本研究為開展于上海市的橫斷面研究，選擇CIN2+為研究終點(diǎn)，對(duì)具備組織學(xué)隨訪結(jié)果的不同病理級(jí)別的413例宮頸標(biāo)本進(jìn)行HPV基因型檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)310例CIN2+病變中前四位最常見亞型依次為HPV16、58、33和18，而且多因素Logistic回歸模型分析表明，HPV16、33和58為發(fā)生CIN2+的高風(fēng)險(xiǎn)亞型，其余包括HPV18和45在內(nèi)的亞型感染與CIN2+病變的發(fā)生未見明顯相關(guān)性。故用于輔助本地區(qū)女性宮頸癌篩查的HPV亞型檢測(cè)方案可據(jù)此調(diào)整，可考慮將高致病風(fēng)險(xiǎn)的HPV16、58、33列入聯(lián)合檢測(cè)方案，此外鑒于本研究和既往文獻(xiàn)均提示ICC中HPV18為HPV16之外最重要的亞型［18,24-25］，仍需將其列入檢測(cè)方案。

事實(shí)上，HPV16/18亞型組合檢測(cè)能獲美國(guó)FDA認(rèn)證，被ASCCP推薦用于輔助宮頸癌篩查，除需開展致病風(fēng)險(xiǎn)研究外，也需開展以組織學(xué)結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)的CIN2+診斷靈敏度和特異性的臨床研究［26］。因而本研究進(jìn)一步利用ROC曲線來(lái)比較不同亞型及亞型組合檢測(cè)用于CIN2+病變?cè)\斷的準(zhǔn)確性。如同預(yù)期，HPV 16/18/33/58組合檢測(cè)可能對(duì)CIN2+病變的診斷更有幫助，所獲AUC值最高且與各單亞型、HPV 16/18及16/18/45之間的差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.05)。

本研究不足之處在于患者來(lái)自非普通篩查人群，且出自單家醫(yī)院，研究規(guī)模相對(duì)較小，然而復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院為三級(jí)甲等腫瘤專科醫(yī)院，患者來(lái)自全國(guó)各地，仍不失其代表性。此外，每例患者均有可靠組織學(xué)隨訪對(duì)照結(jié)果，其中CIN2+患者達(dá)310例(75.06%)，尤其ICC例數(shù)高達(dá)126例(30.51%)，并含8例腺癌和4例腺鱗癌，可彌補(bǔ)普通人群HPV亞型分布研究中CIN2+特別是ICC患者較難收集以致例數(shù)極少的缺點(diǎn)。進(jìn)一步驗(yàn)證關(guān)于何種hrHPV亞型組合更適用于我國(guó)宮頸癌及其癌前病變篩查，必然有待于拓展研究規(guī)模，擴(kuò)大患者來(lái)源，并開展具有長(zhǎng)期隨訪結(jié)果的前瞻性研究。

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High-risk HPV genotyping for cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse: A comparison of single types and type combinations

WAN Xiao-chun1, YANG Hui-juan2, ZHOU Xiao-yan1, XIANG Libing2, YANG Wen-tao1, CAI Xu1, LU Yong-ming1, CHEN Ying1, PING Bo1(1. Department of Pathology, Fudan University Shanghai Cancer Center; Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China; 2. Department of Gynecologic Oncology, Fudan University Shanghai Cancer Center; Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

Background and purpose:Risk of invasive cervical carcinoma (ICC) and its precancerous lesions following high risk human papillomavirus (hrHPV) infection may vary according to HPV types and geographic regions. Analyzing HPV-type distribution in cervical samples from local women aged 30 years and older, this study aimed to identify HPV types with higher risk of developing CIN2+, and to compare diagnostic performance for CIN2+ using these types and type combinations.Methods:Cervical samples with histology follow-up from patients of a tertiary cancer center in Shanghai were collected for HPV genotyping by PCR-RDB. The risk associations of HPV types with CIN2+ were estimated by logistic regression analysis, and ROC curves were plotted for diagnostic performance evaluation.Results:A total number of 413 specimens were obtained, including 38 CIN1, 184 CIN2/3, 126 ICC patients and 65 negative control people. The 4 most common HPV types in CIN2+ were HPV16, 58, 33 and 18, in descending

Invasive uterine cervical carcinoma; Cervical intraepithelial neoplasia; Human papillomavirus; Genotyping

10.3969/j.issn.1007-3969.2014.05.004

R737.33

A

1007-3639(2014)05-0342-07

2014-02-09

2014-03-28）

國(guó)家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目(No：81101956/H1621)；上海市自然科學(xué)基金(No：13ZR1408000)。

平波 E-mail:bping@shca.org.cn

order. And only HPV16 (P＜0.000 1), 58 (P=0.002), 33 (P=0.015) were signi fi cantly associated with CIN2+ lesions. Besides, the area under the ROC curve of the HPV16/18/33/58 test scored statistically higher than the HPV16/18 test did (P=0.006 6).Conclusion:A combined test of HPV16/18/33/58 may offer better performance for detecting CIN2+ lesions in our geographic region.