葛美玲，韓雅玲，黃嵐，楊麗霞，于波，趙瑞平，王效增，李毅，徐凱，李晶

隨著碘造影劑在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)中的廣泛應(yīng)用，PCI術(shù)后患者對比劑誘導(dǎo)的急性腎功能損害(con trast-induced acute kidney in ju ry，CIAKI)的病死率也逐年增高，已成為PCI術(shù)后近期和遠期預(yù)后的重要指標[1-5]。臨床流行病學(xué)研究顯示，普通人群CIAKI的發(fā)生率低于1%，但高危人群如腎功能不全、糖尿病、脫水、急性冠脈綜合征(ACS)等患者CIAKI的發(fā)生率明顯升高，其中國際上公認的確定危險因素中最重要的是慢性腎功能不全，尤其是合并糖尿病的老年患者，CIAKI的發(fā)生率高達50%[6-7]。研究發(fā)現(xiàn)，PCI圍術(shù)期持續(xù)應(yīng)用他汀類藥物可降低CIAKI的發(fā)生率[8]，其機制可能是由于他汀類藥物具有抗炎、抗氧化及改善血管內(nèi)皮功能的作用[9-10]。但目前尚缺乏在同時存在糖尿病、輕中度腎功能不全且應(yīng)用利尿劑等高危因素的患者中他汀類藥物預(yù)防CIAKI作用的有效證據(jù)。本研究通過前瞻性臨床對照研究方法，探討在擬行冠狀動脈或外周血管介入診療術(shù)，同時存在糖尿病輕、中度腎功能不全且應(yīng)用利尿劑的高?；颊咧?，瑞舒伐他汀對CIAKI的預(yù)防作用，以期為臨床提供一種經(jīng)濟實用的CIAKI預(yù)防策略。

1 資料與方法

1.1 研究類型 本研究資料為沈陽軍區(qū)總醫(yī)院心內(nèi)科韓雅玲教授設(shè)計并牽頭在國內(nèi)開展的一項前瞻性、隨機、對照、多中心臨床研究(sho rt-term rosuvastatin therapy for p revention of contrast-induced acute kidney injury in patients with diabetes and chronic kidney d isease，TRACK-D[11])[美國國立健康研究所(NIH)研究注冊號：NCT00786136]的子課題。

1.2 研究對象 TRACK-D研究是經(jīng)沈陽軍區(qū)總醫(yī)院倫理委員會批準的一項前瞻性、隨機、對照、多中心協(xié)作的臨床試驗，入選2008年12月－2011年10月行冠脈造影或外周血管造影的2型糖尿病合并輕、中度腎功能不全的患者2998例，遵循GCP標準，所有患者參與研究前均簽署書面知情同意書[12]。本子課題選取其中同時應(yīng)用利尿劑的患者650例，其中瑞舒伐他汀組321例，對照組329例。

1.2.1 入選標準 ①年齡18～75歲；②擬行冠脈或外周血管介入診治(包括冠脈造影、左心室造影或外周血管造影，或PCI和外周血管介入治療)；③2型糖尿病(T2DM)；④慢性腎病(ch ron ic kidney disease，CKD) 2、3期[估算腎小球濾過率(eGFR)：30～89m l/(m in·1.73m2)]；⑤住院期間患者因病情需要，均應(yīng)用呋塞米治療；⑥至少14d內(nèi)未用他汀類藥物、氨茶堿、前列腺素E1、冠心蘇合丸等藥物；⑦所有患者接受介入診治術(shù)前48h停用二甲雙胍，術(shù)中均選用等滲對比劑(CM)碘克沙醇(商品名：威視派克，100m l/瓶，通用電氣藥業(yè)上海有限公司，2007年ACC/AHA/SCAI及2009年ACC/AHA聯(lián)合更新PCI指南對CKD患者作為ⅠA類推薦)；⑧入選后如行擇期二次PCI需等待1周以上；⑨所有患者水化治療標準均根據(jù)臨床醫(yī)生的判斷。

1.2.2 排除標準 ①有他汀類藥物或CM過敏史；②1型糖尿?。虎弁Y酸中毒；④乳酸酸中毒；⑤CKD 1期或4期以上[eGFR≥90m l/(m in·1.73m2)或eGFR<30m l/(m in·1.73m2)]；⑥急性ST段抬高型心肌梗死；⑦紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級Ⅳ級，不能平臥24h以上；⑧入選前14d內(nèi)接受過CT血管造影(CTA)、MRI造影等應(yīng)用CM的相關(guān)檢查；⑨低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)<1.82mm o l/L(70m g/d l)；⑩肝功能異常，ALT＞正常值上限3倍；甲狀腺功能明顯異常；12單側(cè)腎動脈狹窄>70%，雙側(cè)腎動脈狹窄>50%。

1.3 研究方案及實施 實驗組患者入選后每晚頓服瑞舒伐他汀(商品名：可定，阿斯利康制藥有限公司)10m g，術(shù)前至少2劑，術(shù)后服用3劑，合計5劑以上，對照組術(shù)前至術(shù)后72h內(nèi)不服用任何他汀類藥物及安慰劑。72h后，兩組均可使用他汀類藥物且種類不限。診斷性造影及介入治療均按標準方法進行，對術(shù)式及手術(shù)時間不做限制。所有患者行診斷性造影及介入治療術(shù)中，CM均選用碘克沙醇。臨床醫(yī)生根據(jù)患者病情進行評估，自行決定患者是否進行水化，如實施水化，則按下列方案進行：術(shù)前3～12h至術(shù)后6～24h以1.0～1.5m l/(kg·h)的速度靜脈輸注生理鹽水。

1.4 觀察指標 本子課題主要觀察入選時及術(shù)后72h血清肌酐(Scr)、eGFR水平及CIAKI發(fā)生率。30d臨床隨訪內(nèi)容包括：術(shù)后1個月內(nèi)因腎功能惡化住院、急性腎衰竭(acute renal failure，ARF)、需透析或血濾、NYHA心功能分級惡化1級、急性左心衰發(fā)作或死亡事件。

1.5 研究中的相關(guān)定義 ①e GFR：應(yīng)用改良后適合中國人的腎臟病飲食修正公式。成年男性eGFR[m l/(m in.1.73m2)]=175×Scr(m g/d l)－1.234×年齡－0.179；成年女性e GFR[m l/(m in.1.73m2)]=175×Scr(m g/d l)－1.234×年齡－0.179×0.79(Scr 1m g/d l=88.4μm o l/L)。②CIAKI：血管內(nèi)注射CM后72h內(nèi)Scr較基線值升高44.2μm o l/L(0.5m g/d l)或比基礎(chǔ)值升高25%作為臨床診斷標準。③ARF：定義為腎功能急劇惡化，Sc r升高>176.8μm o l/L(2m g/d l)[13]。④T2DM診斷標準[14]：有T2DM癥狀，如多飲、多食、多尿和體重減輕，任意時間血糖≥11.1mm o l/L，或空腹血糖≥7.0mm o l/L，或糖耐量2h血糖≥11.1mm o l/L(需重復(fù)確認一次)；無T2DM上述癥狀者需在另一天復(fù)查一次血糖達到上述標準(2次均達標方可確診)。⑤CKD分期定義：1期，eGFR正常，eGFR≥90m l/(m in·1.73m2)；2期，eGFR輕度降低，60m l/(m in·1.73m2)≤eGFR≤89m l/(m in·1.73m2)；3期，eGFR中度降低，30m l/(m in·1.73m2)≤eGFR≤59m l/(m in·1.73m2)；4期，eGFR重度降低，15m l/(m in·1.73m2)≤eGFR≤29m l/(m in·1.73m2)；5期，終末期腎臟病，eGFR<15m l/(m in·1.73m2)。

1.6 資料收集與隨訪 由負責入選的醫(yī)生填寫病例報告表，記錄患者一般臨床資料及介入治療資料。由專人在介入診治術(shù)后1個月通過電話、門診或再住院對患者病情進行臨床隨訪，隨訪內(nèi)容為術(shù)后1個月NYHA心功能分級，全因死亡及藥物不良反應(yīng)，完成1個月的臨床隨訪后，將病例報告表填寫完整，由中國臨床研究基金會(CCRF，國內(nèi)獨立的臨床研究協(xié)調(diào)和數(shù)據(jù)監(jiān)管機構(gòu))進行原始資料的收集、核查并錄入數(shù)據(jù)庫。研究入選結(jié)束后，對發(fā)生終點事件的病例，再由CCRF通過組織獨立的臨床事件評審委員會進行臨床事件評審核定，以便進一步確定其真實性。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。所有統(tǒng)計分析均采用雙側(cè)檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基線資料 大課題及本研究的患者納入流程圖見圖1。兩組患者的一般臨床情況、平均年齡、性別、合并的危險因素、住院期間服用藥物情況、術(shù)前實驗室檢查結(jié)果、術(shù)中水化等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

圖1 試驗流程圖Fig.1 Flow chart of the clin ical trial

2.2 兩組患者介入診治相關(guān)指標的基線及術(shù)后結(jié)果 兩組患者行冠脈或外周血管造影，其介入治療干預(yù)靶血管數(shù)、冠脈介入比例及左室造影比例、碘克沙醇使用劑量差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患者基線及術(shù)后血清Scr和相對應(yīng)的eGFR之間差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

2.3 CIAKI的發(fā)生率 以術(shù)后72h內(nèi)Sc r較基線絕對值升高≥0.5m g/d l(44.2μm o l/L)或Scr較基線升高≥25%為標準，所有患者中共有48例發(fā)生CIAKI，總發(fā)生率為7.38%(48/650)。其中瑞舒伐他汀組有16例發(fā)病，發(fā)生率為5.0%，對照組有32例發(fā)病，發(fā)生率為9.7%，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.34，P=0.024)。

2.4 臨床隨訪 介入診治術(shù)后1個月隨訪，瑞舒伐他汀組發(fā)生全因死亡者1例(發(fā)生率0.3%)，對照組無全因死亡者，兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.50)；瑞舒伐他汀組無需要透析或血液濾過的患者，對照組有2例(發(fā)生率0.6%)，兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.50)；心功能惡化1級以上者瑞舒伐他汀組有11例(發(fā)生率3.4%)，對照組有16例(發(fā)生率4.9%)，兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.43，表3)。

2.5 藥物不良反應(yīng) 瑞舒伐他汀組有6例發(fā)生藥物不良反應(yīng)，發(fā)生率1.9%，其中術(shù)后轉(zhuǎn)氨酶增高3例，皮疹1例，肌痛1例，胃腸道反應(yīng)1例；對照組有1例發(fā)生胃腸道藥物不良反應(yīng)，發(fā)生率0.3%。兩組不良事件的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.54)。

表1 兩組患者臨床基線情況Tab.1 Baseline data of patien ts'

表2 兩組患者介入診治相關(guān)指標的基線及術(shù)后結(jié)果Tab.2 Baseline and postoperative data of patien ts invo lved in the in terven tional treatm en t

表3 兩組患者30d不良事件[例(%)]Tab.3 Adverse even ts occu rred du ring a 30-day clin ical fo llow-up [n(%)]

3 討 論

臨床研究顯示，術(shù)前短期應(yīng)用他汀可有效預(yù)防冠脈診療后急性腎功能損傷的發(fā)生[14]。既往研究表明，在所有的危險因素中糖尿病合并慢性腎病是最重要的危險因素[11]，有學(xué)者提出基礎(chǔ)腎功能不全可能是CIAKI發(fā)生的最大危險因素[15]。Majum dar等[16]研究表明，強制性利尿尤其是靜脈注射呋塞米可明顯增加CIAKI的發(fā)生率。本研究入選的糖尿病合并輕、中度腎功能不全且應(yīng)用利尿劑的患者，由于受到腎小球硬化、腎血流量減少等因素的影響，在應(yīng)用對比劑時更容易受到腎血管收縮所致缺血的影響。此外，糖尿病患者血液黏度增高以及糖尿病所致的腎小動脈和腎小球硬化，均可使腎循環(huán)血流量減少，導(dǎo)致腎臟缺血的發(fā)生[17]。同時，應(yīng)用利尿劑會進一步加重腎髓質(zhì)的缺血缺氧狀態(tài)，從而導(dǎo)致腎功能惡化[18]。本研究通過對此類CIAKI高?；颊叩挠^察，發(fā)現(xiàn)中等劑量的瑞舒伐他汀(10m g/d)可有效降低這部分患者CIAKI的發(fā)生率，證實并擴展了之前關(guān)于他汀類可有效預(yù)防CIN發(fā)生的觀點。他汀類藥物在臨床上應(yīng)用廣泛，因此本研究結(jié)果對指導(dǎo)臨床醫(yī)師用藥、減少CIKAI的發(fā)生有著積極的現(xiàn)實意義。

本研究中對照組CIAKI的發(fā)生率為9.7%，較國內(nèi)相關(guān)研究報道的發(fā)生率高，可能與本研究入選了同時有糖尿病、腎功能不全、應(yīng)用利尿劑等多項高危因素的患者有關(guān)。

另外，本研究對入選患者介入診治術(shù)后1個月進行隨訪，腎功能惡化需透析或血濾、NYHA心功能惡化1級以上及全因死亡的發(fā)生率兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但從實際事件的發(fā)生率來看，對照組的心功能惡化及透析、血濾的發(fā)生率較瑞舒伐他汀組更高，可能與本研究的樣本量較小、多危險因素同時存在有關(guān)，需進一步加大樣本量、減少混雜因素以進一步驗證他汀對腎臟的長期保護作用。

本研究對瑞舒伐他汀藥物安全性的分析顯示，瑞舒伐他汀組與對照組藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，證實瑞舒伐他汀對于患糖尿病合并腎功能不全的患者是安全可靠的。當然，本研究尚存在一些爭議，如對比劑腎損傷試驗Ⅱ(REMEDIAL Ⅱ)提示：聯(lián)合應(yīng)用利尿劑以通過利尿來預(yù)防水化過度從而起到腎保護作用[19]。但本研究入選患者的利尿劑劑量并非完全符合以上合理劑量。

2010年歐洲血運重建指南中將他汀類藥物推薦為CKD患者CIAKI的預(yù)防用藥(ⅠA類)[20]，但并未明確應(yīng)用他汀類藥物的種類、劑量及方法，美國目前的相關(guān)指南中尚無類似推薦。本研究使用的是國內(nèi)降脂作用最強的瑞舒伐他汀中等劑量(10m g/d，連續(xù)服用5d)，結(jié)果證實此劑量的他汀對糖尿病合并輕、中度腎功能不全且應(yīng)用利尿劑的患者可有效降低CIAKI的發(fā)生率，但這種保護作用是否與瑞舒伐他汀的劑量呈相關(guān)關(guān)系，仍需通過大樣本的前瞻性研究進行深入探討。

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