哈 虹，閆 穎

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193)

二甲丸治療無排卵性功血的研究進展

哈 虹，閆 穎

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193)

二甲丸；無排卵性功能失調(diào)性子宮出血；腎虛血瘀

功能失調(diào)性子宮出血(功血)分為排卵性和無排卵性，以無排卵性功血為多見?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為其發(fā)病機制主要是下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)機制的失調(diào)，這與祖國醫(yī)學(xué)腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸失調(diào)的基本理論是相一致的。治療上，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用激素、手術(shù)的治療方式，各種治療方式有其適應(yīng)證，治療面相對狹窄。筆者導(dǎo)師張吉金以腎虛血瘀為其基本病機，確立益腎活血、軟堅散結(jié)的治療大法，并篩選有效藥物，創(chuàng)制二甲丸成方。筆者旨在從祖國醫(yī)學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)兩方面探討無排卵性功血的發(fā)病機制以及二甲丸用于無排卵性功血的中醫(yī)理論基礎(chǔ)及現(xiàn)代研究依據(jù)。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對無排卵性功血的病因病理認識

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為無排卵性功血的發(fā)生主要包括下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)機制的失調(diào)、子宮內(nèi)膜止血機制異常及子宮內(nèi)膜變化[1]。無排卵性功血是由神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能紊亂引起的異常子宮出血，多見于青春期、更年期。精神過度緊張、環(huán)境和氣候的變化、勞累或營養(yǎng)不良、代謝紊亂等，這些因素通過大腦皮質(zhì)的神經(jīng)遞質(zhì)干擾下丘腦-垂體-卵巢的互相調(diào)節(jié)和制約機制，以致失去正常的有規(guī)律的周期性變化，表現(xiàn)在卵巢功能失調(diào)、性激素分泌的量異常，影響靶器官-子宮內(nèi)膜，使其激素受體改變[2]，從而使月經(jīng)紊亂。受體改變不同研究結(jié)果不同。由于卵巢不能有規(guī)律地排卵，孕激素缺乏，子宮內(nèi)膜僅受雌激素的單一作用，子宮內(nèi)膜可因雌激素影響的多少而呈現(xiàn)不同的增生類型。增生的子宮內(nèi)膜在雌激素的單一刺激下逐漸增厚，厚度可達2 cm以上，表面呈息肉狀，血管和腺體增多，間質(zhì)支架缺乏，組織變脆。當(dāng)雌激素不足以維持增厚的子宮內(nèi)膜時，或雌激素短期內(nèi)大幅度下降，可引起雌激素突破性出血或撤退性出血，造成不規(guī)則子宮出血，血量多少不定。若內(nèi)膜上多處同時脫落并且血竇開放可引起大量子宮出血[3]。

子宮內(nèi)膜各型增生的局部止血機制異常，與子宮血管異常、凝血纖凝異常以及前列腺素比例失常有關(guān)。血管生成是子宮內(nèi)膜修復(fù)的最基本因素，其受到不同激素和生長因子的調(diào)節(jié)，其中以bFGF、VEGF及其受體最為重要。王慧穎等[4]、李清雪等[5]研究認為功血時子宮內(nèi)膜bFGF、VEGF表達減少。羅璐等[6]認為PR間接作用于無排卵性功血子宮內(nèi)膜腺上皮VEGF，使后者分泌減少，不能刺激細胞增生、遷移，導(dǎo)致血管生成異常，從而出現(xiàn)血管腔閉合、血管退化而出現(xiàn)異常出血。在正常月經(jīng)周期中，子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞蛻膜化成為蛻膜樣細胞，該細胞中含有纖溶酶原激活物的抑制物(PAI-Ⅰ)，在月經(jīng)期子宮內(nèi)膜出血時發(fā)揮止血作用。無排卵性功血缺乏PAI-Ⅰ的生理性止血作用，導(dǎo)致凝血纖溶異常，止血時間延長[7]。內(nèi)皮素(ET)、一氧化氮(NO)[8]、血管緊張素Ⅱ(ATⅡ)[9]作為內(nèi)膜局部血管活性物質(zhì)，與內(nèi)膜腔上皮的再生和修復(fù)密切相關(guān)，在月經(jīng)出血和止血中發(fā)揮重要作用，而無排卵性功血其含量相對正常子宮內(nèi)膜減少[7]。另外，功血患者子宮內(nèi)膜及經(jīng)血PGF2α明顯降低，PGE2/PGF2α比例升高，此對PG的失衡,導(dǎo)致子宮螺旋動脈、微血管擴張，從而使子宮出血時間延長[7]。

Survivin具有抑制內(nèi)膜細胞凋亡，同時促進內(nèi)膜細胞增殖的作用[10]。崔麗[11]、袁媛等[12]研究發(fā)現(xiàn)生存素Survivin在功血中呈高表達狀態(tài)，對凋亡的敏感性低，導(dǎo)致增生與凋亡失衡；同時Survivin表達缺乏周期性，使子宮內(nèi)膜持續(xù)處于低凋亡、相對高增生狀態(tài)。

功血的發(fā)生發(fā)展是一個多因子參與的復(fù)雜過程[13]，子宮內(nèi)膜微環(huán)境是在卵巢激素的調(diào)控下，生長因子及其受體、細胞因子及其受體、血管活性物質(zhì)、細胞外基質(zhì)及相關(guān)酶等相互形成平衡調(diào)節(jié)和反饋調(diào)節(jié)，此外細胞凋亡亦參與子宮內(nèi)膜出血與修復(fù)的周期性變化過程。但無論何種因素影響或任一環(huán)節(jié)調(diào)節(jié)失常，最后都表現(xiàn)在子宮內(nèi)膜出血、止血和修復(fù)的異常，無排卵性功血即屬其中之一。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對無排卵性功血的治療

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)經(jīng)典的治療手段有藥物治療、診斷性刮宮、宮內(nèi)節(jié)育器置入術(shù)以及子宮內(nèi)膜去除術(shù)、子宮切除手術(shù)等。近年來，治療的基本原則沒有大的變動,其進展主要體現(xiàn)在藥物種類、用藥方式、手術(shù)方式的改變。藥物治療作為其第一選擇，尤其是青春期功血，激素治療幾乎是唯一可供選擇的治療方法。但激素類藥物有時可能會產(chǎn)生神經(jīng)內(nèi)分泌、心血管系統(tǒng)、骨質(zhì)代謝及第二性征等方面的不良反應(yīng)，并且還存在療程長、見效慢、易復(fù)發(fā)的不足。對于無生育要求的婦女，尤其是絕經(jīng)過渡期婦女，可常規(guī)使用診刮術(shù)結(jié)合藥物治療，單純診刮術(shù)不能改變下丘腦-垂體-卵巢軸系統(tǒng)對血清激素水平的調(diào)控作用，故易復(fù)發(fā)。因此對于刮宮療效差者，可采用手術(shù)治療。而手術(shù)切除子宮會造成生殖器官結(jié)構(gòu)和功能改變，給患者心理上造成永久傷害，大多數(shù)患者較難接受。左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)的引入也使臨床多了一種選擇，具有費用低廉、不需要住院、生育能力可恢復(fù)等優(yōu)點，但是目前仍缺乏具有足夠說服力的大樣本的隊列研究。目前用于功血治療的各種手段仍缺乏特異性方法,各種治療手段各有利弊。

3 祖國醫(yī)學(xué)對無排卵性功血病因病機的認識以及“益腎活血、軟堅散結(jié)”治法的提出

子宮內(nèi)膜各型增生性功血屬于祖國醫(yī)學(xué)“崩漏”范疇。但由于其子宮內(nèi)膜異常增厚，符合癥瘕“癥者，有物可征也”的特點，所以認為也屬于“癥瘕”的范疇。沖任損傷，不能約制經(jīng)血，胞宮藏瀉無度，經(jīng)血從胞中非時妄行則成崩漏。造成沖任損傷的原因，歷代醫(yī)家多從虛、熱、瘀三方來論述?，F(xiàn)代醫(yī)家對無排卵性功血的病因病機亦達成了比較統(tǒng)一的認識，認為造成無排卵性功血沖任損傷的主要原因是腎虛、血瘀，腎虛型在各類型崩漏中居首位，血瘀見于各型中的不同階段[14-15]。

祖國醫(yī)學(xué)認為，腎為先天之本，元氣之根，內(nèi)寓真陰真陽，為一身陽氣、陰液之根本，又是天癸、沖任、胞宮之根源。腎與女子的月經(jīng)有密切關(guān)系，如《素問·上古天真論》所言：“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子?！咂?，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子。”表明腎氣盛則天癸至而任脈充盛，月事以時下。另外腎藏精，精可化血，血又為月事來潮之根本，也說明腎與月經(jīng)有密切關(guān)系?！陡登嘀髋啤贰敖?jīng)水出諸腎”，《女科經(jīng)綸》引虞氏之說“月水全賴腎水施化”，這些醫(yī)家的論述也無不表明腎與月經(jīng)有密切關(guān)系，腎在月經(jīng)的產(chǎn)生中起主導(dǎo)作用。而崩漏是月經(jīng)的期、量發(fā)生嚴重紊亂的病證，且崩漏的病情復(fù)雜，無論病起何臟，“五臟之傷，窮必及腎”。腎虛失于固藏，則沖任失于制約經(jīng)血，可見腎氣受病是崩漏之根本[16]。

子宮內(nèi)膜異常增厚，此為瘀血積于胞宮，日久成為有形之物，正如《千金方》所云：“瘀血占據(jù)血室，而致血不歸經(jīng)?！薄堆C論·卷二·瘀血》云:“吐衄便漏,其血無不離經(jīng)……然離經(jīng)之血雖清血、鮮血,亦是瘀血?！碧迫荽ā堆C論——崩帶》亦云:“女子胞中之血，每月一換，除舊生新，舊血即疲血，此血不去，便阻化機?！贝藶橛行沃鲆妆妫碛薪?jīng)質(zhì)黏稠、脈弦、出血時間長等，此為無形之瘀。因經(jīng)質(zhì)黏稠、血流緩慢、出血時間長，離經(jīng)之血，日久必將成瘀[17]?；钛?、軟堅散結(jié)之法，可改善患者瘀血內(nèi)結(jié)的病理狀態(tài)，使瘀血自去，新血自行。導(dǎo)師以為本病多表現(xiàn)為“崩、閉”交替，女子腎氣足，沖任通盛，子宮藏瀉有常，月經(jīng)才有周期性、規(guī)律性。若腎虛，沖任不足，子宮當(dāng)藏不藏，當(dāng)泄不泄，日久瘀滯，可成痰，可見其發(fā)病之本為腎虛，標證多為血瘀?；诖硕_定補虛與祛邪兼顧的益腎軟堅治療大法。

4 二甲丸組方分析

二甲丸方藥由仙靈脾、菟絲子、山萸肉、枸杞子、熟地、穿山甲、莪術(shù)、皂角刺、海藻、昆布、生牡蠣、鱉甲、半枝蓮、山慈姑組成。方中仙靈脾辛、甘、溫，補腎壯陽益精氣，《本草備要》云其“補命門，益腎氣，堅筋骨”。菟絲子辛、甘、平，雙補腎陰腎陽，“治男女虛冷，添精益髓”。枸杞子甘、平，主滋補肝腎，“補益精氣，強盛陰道”。熟地養(yǎng)血滋陰，添精益髓。山萸肉功效歸經(jīng)，五味同用，腎陰腎陽并補，調(diào)節(jié)腎—天癸—沖任—胞宮循環(huán)通道，使腎的固藏開合功能正常，沖任氣血如期到達胞宮，胞宮之氣血如期而止。穿山甲、莪術(shù)同具活血通經(jīng)之功，能去惡血陳凝，攻瘀通絡(luò)，調(diào)整臟腑功能，治理沖任，皂角刺功效歸經(jīng)，可增強上述七味藥的作用。《千金方》云:“瘀血占據(jù)血室,而致血不歸經(jīng)?！薄吨T病源候論》亦言:“內(nèi)有瘀血,故時崩時止,淋漓不斷?！惫什豢梢娧粗寡?，方中用鱉甲、半枝蓮、海藻、昆布化瘀止血，乃遵《內(nèi)經(jīng)》通因通用反治之法也，止血而不留瘀。鱉甲咸、寒，軟堅散結(jié)之力強，尚具活血化瘀之功。生牡蠣相須為用，直入沖任，補澀兼施，標本同治。海藻、昆布、牡蠣、山慈姑同具軟堅散結(jié)之力，半枝蓮破血通經(jīng)。全方配伍，化瘀止血以塞流，補腎益氣而澄源，氣血兼顧，升降同用，清化兼施，又寓攻于補，使逐瘀而不傷正，補腎而不留瘀，則沖任得固，氣血和平而其病自愈。

5 二甲丸作用機制探討

補腎中藥對卵巢早衰大鼠模型有性激素調(diào)節(jié)作用，可使雌二醇升高；可增加原始卵泡、初級卵泡、次級卵泡的數(shù)量，并使優(yōu)勢卵泡成熟化而促排卵；可增加黃體數(shù)量，使早衰的卵巢恢復(fù)正常；對子宮內(nèi)膜的增殖生長和同步化具有顯著促進作用[18-19]。說明中藥產(chǎn)生明確的調(diào)經(jīng)、促排卵、健內(nèi)膜、助孕等多環(huán)節(jié)的作用,是臨床取得較好療效的基礎(chǔ)。

5.1 調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸功能而恢復(fù)排卵 西藥對本病的治療有局限性，有排卵則標志著下丘腦-垂體-卵巢軸功能恢復(fù)，療效可以相對更持久，而西藥作用僅收一時之功，停藥后往往短期內(nèi)復(fù)發(fā)，不能起到治本的作用。這一點正是中藥之所長。吳瑕等[20]研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿有效成分淫羊藿總黃酮(TFE)，在小鼠去垂體阻斷下丘腦-垂體-卵巢軸的情況下，促雌激素分泌的作用明顯降低，提示TFE通過促進下丘腦GnRH分泌，并經(jīng)由下丘腦-垂體-卵巢軸而促進性激素分泌。

5.2 調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)含量，抑制內(nèi)膜增生 二甲丸對增生過度的子宮內(nèi)膜ER受體有降低作用，其作用機制可能為通過促進PR的合成來抑制ER，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，進一步改善胚泡著床期間子宮內(nèi)膜的一系列因子的表達，提高妊娠率及促進優(yōu)質(zhì)胚泡的著床[21]。王慧穎等[21]研究發(fā)現(xiàn)補腎活血藥對無排卵功血患者子宮內(nèi)膜ER、PR均有降調(diào)節(jié)作用，與二甲丸相關(guān)的研究結(jié)果不符，分析其原因可能為：ER、PR還受非甾體制劑的調(diào)節(jié)。張明敏等[22]發(fā)現(xiàn)補腎中藥通過調(diào)節(jié)甾體激素生物合成途徑，協(xié)調(diào)雌、孕激素水平，調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜雌、孕激素受體表達。王慧穎等[23]研究指出，無排卵功血患者內(nèi)膜細胞均表現(xiàn)為凋亡不足的特點，經(jīng)補腎活血中藥治療后，其凋亡指數(shù)明顯上升，使增生期子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谄趦?nèi)膜，抑制內(nèi)膜的再增生。此外，二甲丸中山慈姑、莪術(shù)、半枝蓮等均具有抗腫瘤作用，山慈姑對腫瘤細胞的黏附和侵襲能力有明顯的抑制作用[24]。莪術(shù)醇、皂角刺、半枝蓮均可誘導(dǎo)細胞凋亡而發(fā)揮抗腫瘤作用[25-28]，據(jù)此推測，這些抗腫瘤藥物在本病的治療中，對增生過長的子宮內(nèi)膜細胞也有抑制作用。

5.3 改善子宮內(nèi)膜局部血循環(huán)狀態(tài) 補腎活血中藥可增強子宮內(nèi)膜bFGF、VEGF表達,進而促進血管生成而達到止血的目的,是治療無排卵性功血的機制之一[3]。通過電鏡觀察二甲丸治療前后，可以改善子宮內(nèi)膜血循環(huán)、抑制纖凝，可能與二甲丸中活血化瘀、軟堅散結(jié)成分有關(guān)。皂角刺可明顯抑制家兔血小板凝集，明顯減輕大鼠動靜脈血栓質(zhì)量[28]；牡蠣多糖具有抗凝作用；山萸肉可抑制血小板凝集[29]，促進血管新生[30]。

6 總 結(jié)

“益腎活血、軟堅散結(jié)”是針對以腎虛血瘀作為子宮內(nèi)膜各型增生型功血的病機特點提出的治療大法，并創(chuàng)制二甲丸。二甲丸治療無排卵性功血有待于進一步大樣本深入的研究。患者從中西醫(yī)的角度闡述無排卵性功血發(fā)生機制，試圖表明二甲丸的主要作用在于改善機體內(nèi)的調(diào)節(jié)機制，并通過對機體本身內(nèi)在功能恢復(fù)而起積極的治療作用。中醫(yī)藥治療從整體出發(fā)，針對根本，辨病辨證相結(jié)合的方法，這一點正是中醫(yī)藥的特點及優(yōu)勢所在。

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閆穎，E-mail:yanying799@163.com

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