王金艷，張慶華，亢瑞娜，劉曉坤，于佳新，張 琦，劉長青

（河北省唐山市工人醫(yī)院心內(nèi)科 063000）

研究已經(jīng)證實了他汀能夠減少冠心病的發(fā)生率、致殘率及致死率［1-3］。在臨床試驗中他汀使用依從性顯著高于臨床實際［4］。而實際上他汀的心血管獲益是建立在良好的他汀使用依從性上的［5］。有研究顯示，他汀在開始使用的第1年停藥率最高可達75%［6］。突然中斷他汀將使其有利作用迅速消失甚至轉(zhuǎn)變成有害的影響，這種情況常常發(fā)生在急性冠脈綜合征狀態(tài)下［7］。有研究發(fā)現(xiàn)在急性心肌梗死后中斷他汀使用將促使心血管不良事件的發(fā)生［8］。中國是發(fā)展中國家，與發(fā)達國家的情況可能存在較大差異，中斷他汀后產(chǎn)生的影響可能也不盡相同。因此，本文評估了接受經(jīng)皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary inter vention，PCI）治療急性冠脈綜合征患者后中斷他汀治療對預(yù)后的影響，闡明臨床實際中斷他汀治療對預(yù)后的影響，為今后臨床工作中的他汀治療藥物的管理及更好策略的制定提供依據(jù)。

1 資料與方法

1．1 一般資料 本研究是回顧性研究，連續(xù)選取本院2011年11月至2012年11月的心內(nèi)科住院患者。入選標準：患者診斷為急性冠脈綜合征且行PCI治療；無PCI史；信息完整。排除標準：院內(nèi)死亡患者；急性感染或免疫系統(tǒng)疾??；嚴重的肝腎功能損傷。患者入院時的情況及住院期間的治療通過查閱住院病歷獲得。共有109例患者成功入選，根據(jù)隨訪期間患者他汀的使用情況分為持續(xù)用藥組（n＝58）及停藥組（n＝51）。本研究中，停藥組患者的停藥時間均在出院后4個月內(nèi)。兩組患者平均隨訪時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）。兩組患者其他基本情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），見表1。

1．2 研究方法 對所有入選患者進行回顧性電話隨訪，隨訪截止時間為2013年11月。詢問患者用藥情況及心血管不良事件（包括心源性死亡，非致死性心肌梗死，腦卒中，再次血運重建）發(fā)生情況。隨訪結(jié)束后，按照患者他汀的用藥情況將患者分為兩組，持續(xù)用藥組（患者出院后至隨訪時一直服用他汀）及停藥組（患者出院時服用他汀，在出院至隨訪期間停用他汀）。本研究觀察的主要終點事件為心臟主要不良事件（major adverse car diac events，MACE），次要終點事件為因心血管事件再入院率（患者再次到心內(nèi)科接受治療）。

表1 兩組入選患者的基本情況比較

2 結(jié) 果

2．1 入院時臨床特征、治療情況及實驗室檢查 兩組患者入院時的癥狀，心功能分級，PCI治療血管及診斷均無顯著差異。室性心律失常包括頻發(fā)室早、二聯(lián)律、三聯(lián)律、成對室早及室速室顫。兩組患者血清學(xué)檢查及射血分數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性（表2）。

表2 兩組患者的臨床特征、治療及實驗室檢測情況

續(xù)表2 兩組患者的臨床特征、治療及實驗室檢測情況

2．2 藥物使用 兩組患者住院期間的藥物包括阿司匹林、氯吡格雷、他汀、ACEI／ARB、β受體阻滯劑、低分子肝素、血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受體拮抗劑無顯著差別，隨訪藥物阿司匹林、氯吡格雷、ACEI／ARB、β受體阻滯劑也無顯著差別，見表3。

2．3 隨訪終點事件的發(fā)生及COX比例風險模型分析 持續(xù)用藥組的MACE及因心血管事件再入院發(fā)生率顯著低于停藥組（表4）。單因素及多因素COX比例風險模型分析顯示他汀持續(xù)用藥是MACE及因心血管事件再入院的獨立保護因素（均P＜0．05），他汀停藥是MACE及因心血管事件再入院的獨立危險因素（均P＜0．05），見表5。在多因素模型中，調(diào)整的混雜因素包括年齡、性別、BMI、高血壓、糖尿病、腦卒中、冠心病家族史、他汀治療史、血脂及隨訪期間的藥物使用。

表3 兩組患者住院期間及隨訪藥物使用情況［n（%）］

表4 兩組患者隨訪終點事件的情況［n（%）］

表5 單因素及多因素COX比例風險模型分析隨訪2種他汀用藥方式對終點事件的影響

3 討 論

本研究中急性冠脈綜合征患者行PCI治療后出院他汀的依從性差，46．7%的患者停用他汀治療。在停用他汀的患者中無1例是由于明確的他汀不良反應(yīng)而中斷用藥，停藥人群中均不是由于醫(yī)生建議而停藥。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨訪停用他汀患者MACE及因心血管事件再入院發(fā)生率顯著高于持續(xù)應(yīng)用他汀的患者；單因素及多因素分析均顯示，持續(xù)應(yīng)用他汀是MACE及因心血管事件再入院的保護因素，而停用他汀則是MACE及因心血管事件再入院的危險因素。

他汀的臨床獲益包括獨立于降脂作用以外的多效性［9］。一些臨床研究顯示突然中斷他汀后他汀的保護作用將迅速丟失甚至轉(zhuǎn)換成有害作用，這種改變常發(fā)生在急性心血管事件中［10］。TNT研究顯示，心臟狀態(tài)穩(wěn)定的患者短期中斷他汀不會增加急性冠脈綜合征的發(fā)生［10］。急性心肌梗死早期應(yīng)用他汀治療影響的研究，發(fā)現(xiàn)中斷他汀治療的患者與持續(xù)他汀治療，新開始他汀治療及無他汀治療的患者相比院內(nèi)死亡率顯著升高［11］。非ST段抬高心?；颊咧袛嗨≈委熍c持續(xù)他汀治療相比心血管事件發(fā)生的風險增加2倍［12］。然而，這些研究都來自西方發(fā)達國家評價了中斷他汀治療對臨床結(jié)局短期的影響，由于存在人種、地域及經(jīng)濟的差距，這些研究結(jié)果可能并不適用于中國人群，因此，本研究評估了中國人群急性冠脈綜合征患者中斷他汀治療長期（大于或等于1年）的影響。研究結(jié)果顯示，急性冠脈綜合征患者中斷他汀治療至少1年后MACE及因心血管事件再入院率均顯著升高，和那些急性冠脈綜合征停用他汀短期的影響研究結(jié)果是相同的。

中斷他汀治療后他汀的多效性將會消失甚至反彈，這也許是導(dǎo)致不良心血管事件發(fā)生的原因［13］。他汀的抗炎作用在他汀中斷后迅速消失［14］。在中斷他汀治療后，一氧化氮（NO）的生成甚至低于他汀治療前的基線水平［15］。冠心病患者在中斷他汀治療后，內(nèi)皮保護的功能消失并且內(nèi)皮的損傷加重［16］。這種中斷他汀治療的“放棄效應(yīng)”是獨立于血脂之外的［17］。那些證明了他汀在心血管疾病中作用的研究，都是建立在良好的他汀依從性基礎(chǔ)上的，而在臨床實際與臨床試驗中存在巨大差距。本研究中，這些心血管疾病的極高危人群中1年的他汀依從率才達到53．3%，在調(diào)整了包括血脂在內(nèi)的其他混雜因素，可清楚地看到他汀的持續(xù)應(yīng)用在心血管事件的預(yù)防中起至關(guān)重要的作用。本研究的設(shè)計更接近臨床實際，結(jié)果更有說服力。在臨床中往往過多地注重于血脂降低的程度而忽略了中斷他汀治療對結(jié)局事件的影響。通過此研究能提高臨床醫(yī)生對他汀用藥依從性的關(guān)注，減少臨床事件的發(fā)生。

本研究存在一定的局限性，樣本量較少，隨訪時間較短。由于本研究為回顧性研究，通過電話隨訪及再次就診信息確定不良事件的發(fā)生，可能會產(chǎn)生偏倚。沒有獲得患者停藥的確切原因，不能分析不同停藥原因?qū)Y(jié)局影響的差距。還需要更大規(guī)模長時間的隨訪來進一步證實本研究結(jié)果。

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