黃云帆，陳虹，王旭，范鐵艷

罕少見病例

Alagille綜合征致肝硬化行肝移植1例

黃云帆，陳虹，王旭，范鐵艷

Alagille綜合征;肝硬化; 肝移植

患兒，男，10歲。主因間斷皮膚鞏膜黃染9年余, 雙下肢水腫1個月余入院?；純撼錾?個月即出現皮膚、鞏膜黃染,院外查體發(fā)現胸骨左緣可聞及2/6級收縮期雜音，腹部脹滿，肝臟腫大，肝肋下4.5 cm, 脾未及, 雙手均為6指。輔助檢查提示先天性心臟病，房間隔缺損(中心型)；肝脾大；膽道嚴重梗阻。母親巨細胞病毒CMVIgM(+)?？紤]嬰兒肝炎綜合征(CMV)可能或膽道發(fā)育不良。予以保肝、對癥治療，療效不佳。1歲零4個月時腹部B型超聲提示肝硬化，門脈高壓，脾腫大，下腔靜脈、肝靜脈超聲未見明顯異常；雙腎實質回聲增強, 內部結構回聲正常, 集合系統無分離, 慢性腎病聲像圖表現；少量腹水。1個月前，患者出現雙下肢輕度水腫，遂就診我院。入院查體：全身皮膚及鞏膜無明顯黃染, 眼距較寬, 眼球內聚, 眨眼頻繁。腹部平軟, 可見腹壁靜脈曲張,肝臟右肋緣下3cm。移動性濁音(±)。雙下肢輕度凹陷性水腫。輔助檢查：血 ALT 117 U/L，AST 163U/L，TBIL 47.7 μmol/L，DBIL 17.3μmol/L，GGT 131IU/L，ALP 430IU/L，TBA 239 μmol/L，TC 6.2 mmol/L, 銅藍蛋白 0.25 g/L(正常參考值0.2～0.6g/L), 自身抗體譜(-)。脊柱X片及眼底檢查無陽性發(fā)現?？紤]診斷：膽汁淤積性肝硬化, 門脈高壓(腹水、脾大、脾功能亢進)。于2011年9月2日于我院行經典原位肝移植術。術后病理示：肝實質為較寬的纖維間隔分隔成“七巧板拼圖”樣不規(guī)則團片, 大部分纖維間隔可見多數小動脈支, 缺乏伴行小膽管, 間隔邊緣帶組織疏松水腫, 少量細膽管反應, 細膽管內偶見膽栓, 炎性反應不明顯, 少數間隔見小膽管, 基底膜增厚。被分割肝實質內多可見中央靜脈, 肝細胞間散見毛細膽管含粗大膽栓。診斷：膽汁淤積性早期肝硬化, 肝內小膽管缺失，符合Alagille綜合癥表現。患者術后早期恢復良好。轉氨酶、膽紅素及總膽汁酸逐漸降至正常范圍, GGT和ALP一直有輕度升高, 血脂正常。目前患者按時服藥, 定期隨訪至2013年9月10日, 肝功能各項指標穩(wěn)定。

討論Alagille綜合征(Alagille syndrome，AGS)是兒童時期導致肝內膽汁淤積的罕見原因之一, 是一種可累及肝臟、心臟、骨骼、眼睛、顏面和腎臟等多系統或器官的常染色體顯性遺傳性疾病。以組織學小葉間膽管減少或缺乏為最重要的病理特征。已證實AGS是由20號染色體短臂一種遺傳缺陷的結果, 隨著分子遺傳學的迅速發(fā)展，至今已發(fā)現JAG1基因和NOTCH2基因突變與AGS相關[1]，而94%的患者是由于JAG1基因突變引起的, 由NOTCH2基因突變引起的不到1%[2]。該病國內報道較少, 但近年來已開始關注。

其臨床表現有5大主要特點：(1)膽汁淤積；(2)心血管異常；(3)骨骼異常, 主要表現為蝶狀椎骨；(4)眼異常,角膜后胚胎環(huán)是最具有特征性的眼部改變；(5)外貌異常, 臉小額寬且前額突出, 眼窩深陷, 部分患者眼距寬, 下頜尖向前突出[3，4]。該患兒早期無特殊面容, 有心血管和骨骼方面的異常表現,被誤診為嬰兒肝炎綜合征。后逐漸出現腎臟損害及眼距寬的特殊面容, 但脊柱X線片及眼底檢查仍無陽性發(fā)現。由此可看出該病雖然是多系統受累, 但并不是所有系統均有顯著的臨床表現或能同時表現出來, 且特征性的面容在嬰兒早期也不顯著, 因此早期鑒別診斷存在一定困難, 極易誤診。AGS突出的生化特征是血總膽汁酸和γ谷氨酰轉肽酶明顯升高, 伴明顯的高脂血癥, 其中高膽固醇血癥是一個特異性較高的實驗室指標[5，6]。此特點在該患兒身上也有所體現。

肝臟活檢病理發(fā)現小葉間膽管減少或缺乏曾被認為是AGS的最重要的恒定特征。然而, 近年研究發(fā)現有些AGS患者在嬰兒早期可無小葉間膽管消失或減少, 其小葉間膽管消失是在生后逐漸發(fā)生的。該患兒最終根據病理明確診斷，也反映出肝臟穿刺病理檢查的重要性。AGS的經典診斷標準為肝組織活檢有肝內小葉間膽管數量減少或缺如, 并具有至少包括慢性膽汁淤積、心臟雜音、蝴蝶椎骨、角膜后胚胎環(huán)和特殊面容等5個主要臨床表現中的3個, 并排除其他可能原因。修訂的AGS診斷標準認為符合4個或以上主要標準也可診斷。如果已知有JAGl基因突變或家族陽性史時,符合2個主要標準通常即可確診[4]。雖然該患兒早期無特殊面容，但存在慢性膽汁淤積、房間隔缺損、手指畸形、腎臟損害等表現。實驗室檢查也有高膽固醇血癥, 血總膽汁酸和γ谷氨酰轉肽酶升高的證據,符合該病診斷。

AGS在治療上尚無有效的治療方法。目前只是對癥治療, 可口服魯米那、熊去氧膽酸等, 肝移植為根本治療方法。AGS肝移植1年和5年存活率與其他疾病相似,臺灣1項單中心研究報告中指出活體肝移植的5年總體生存率可達88.9%。該患兒因AGS導致肝硬化失代償最終行肝移植手術, 現術后已達2年, 生存狀態(tài)良好, 肝功能穩(wěn)定，仍在繼續(xù)隨訪中。

1 Jones EA,Clement-Jones M,Wilson DI.JAGGED1expression in human embryos:correlation with the Alagille syndrome phenotype[J].J MedGenet, 2000,37(9):658-662.

2 Kamath BM,Bauer RC,Loomes KM,et al.NOTCH2 mutations in Alagille syndrome[J].J MedGenet, 2012,49(2):138-144.

3 文芳, 宋元宗. Alagile綜合征1例[J].中國當代兒科雜志, 2010,12(12):1005-1007.

4 王建設. Alagille綜合征[J].中國實用兒科雜志, 2008,23(1):3-6.

5 王建設, 王曉紅, 王中林,等. Alagille綜合征五例臨床和病理特點[J].中華兒科雜志, 2007，45(4)：308-309.

6 許春娣, 曾敬清,楊芬，等.34例Alagille綜合征患兒的臨床分析[C].中華醫(yī)學會第十七次全國兒科學術大會論文匯編, 2011:224-225.

100038 北京，武警總醫(yī)院移植科

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.01.037

2013-09-16)