李 倩,芮耀誠 (第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)教研室，上海 200433)

1 Lox-1的結(jié)構(gòu)及表達(dá)

Lox-1即血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體1，也被稱為OLR-1，是介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞攝取ox-LDL的主要受體之一。 Lox-1是II 型膜表面糖蛋白，屬于C型血凝素家族，與已知的清道夫受體(SR-AⅠ/Ⅱ、CD36、SR-BⅠ和CD68)在結(jié)構(gòu)上不具有任何同源性。人的Lox-1定位于染色體12p 12.3～13.2區(qū)域，其編碼基因為單拷貝，在人體基因組大約有15kb的長度，編碼區(qū)有5個內(nèi)含子和6個外顯子。Lox-1 有4個結(jié)構(gòu)域：1個短的N端胞漿域、跨膜域、頸域和1個長的 C端凝集素樣結(jié)構(gòu)域[1,2]，而凝集素樣結(jié)構(gòu)域在物種之間高度保守，對于 Lox-1的結(jié)合活性是必需的。

Lox-1主要表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞和體內(nèi)血管豐富的組織，如胎盤、骨髓、肺中高度表達(dá)。也可被誘導(dǎo)表達(dá)于單核/巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和活化的血小板等[3]。正常情況下，Lox-1 的表達(dá)很低，但在一些病理條件下，如高血壓、糖尿病、心肌缺血、高脂血癥、缺血再灌注損傷、移植以及動脈粥樣硬化的發(fā)展中，Lox-1的表達(dá)上調(diào)[4]。

2 Lox-1在心血管疾病中的作用

2.1Lox-1參與動脈粥樣硬化 內(nèi)皮細(xì)胞對血管的調(diào)節(jié)起重要作用。Lox-1 是內(nèi)皮細(xì)胞中攝取ox-LDL 的主要受體之一[1]，可以結(jié)合、吞噬并降解ox-LDL。血管內(nèi)皮功能障礙是動脈粥樣硬化的始動因素。Lox-1可通過損傷內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)單核細(xì)胞黏附聚集，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等機制促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展[5]。ox-LDL通過Lox-1與血管內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及內(nèi)皮功能障礙，是動脈粥樣硬化病理變化的始動環(huán)節(jié)之一[6]。此外，動脈粥樣硬化斑塊形成的另一重要因素是平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移。體外實驗證明，在培養(yǎng)的大鼠平滑肌細(xì)胞中，ox-LDL 可以誘導(dǎo)Lox-1 表達(dá)，并通過NF-κB和JNK信號通路刺激平滑肌細(xì)胞的生長和增殖，促進(jìn)斑塊的形成。

體內(nèi)Lox-1主要表達(dá)于大動脈和靜脈，例如主動脈、頸總動脈、冠狀動脈。動物和人的動脈粥樣硬化損傷處都有Lox-1的表達(dá)，但是在非動脈粥樣硬化的動脈中檢測不到。早期動脈粥樣硬化損傷區(qū)新生血管內(nèi)膜的內(nèi)皮細(xì)胞可表達(dá)Lox-1。在遺傳性高脂血癥兔模型中，動脈粥樣硬化內(nèi)膜處Lox-1 的表達(dá)增加，而且Lox-1 的配體在血漿和動脈粥樣硬化斑塊處明顯積累[7]。LDLR(低密度脂蛋白受體)基因敲除小鼠與Lox-1基因敲除小鼠雜交而產(chǎn)生的基因雙敲除小鼠和LDLR基因敲除小鼠相比，動脈粥樣硬化程度明顯減輕[8],這些都表明Lox-1在動脈粥樣硬化中具有重要作用。

研究發(fā)現(xiàn)在動脈粥樣硬化和癌組織中有血管生成，而且在疾病的發(fā)展中起著重要的作用。低濃度的ox-LDL和血管緊張素Ⅱ可以通過激活NADPH氧化酶，蛋白激酶(p38和p44/42 MAPK的亞基)和NF-κB P65導(dǎo)致Lox-1的上調(diào)，誘導(dǎo)血管生成[9]。血管生成也促進(jìn)血管內(nèi)血栓形成，可能對臨床動脈粥樣硬化的后果起重要作用。Lox-1通過影響基質(zhì)金屬蛋白酶MMP的活性、平滑肌細(xì)胞的凋亡、斑塊中的膠原含量來影響斑塊的穩(wěn)定性。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，Lox-1和腫瘤生成、肥胖相關(guān)，這說明Lox-1可能是動脈粥樣硬化和腫瘤研究的重要連接點[11]。

2.2可溶性Lox-1 Lox-1是目前第一個被發(fā)現(xiàn)的可以從細(xì)胞表面釋放出來，形成可溶性分子的清道夫受體?？扇苄允荏w可由兩種途徑產(chǎn)生：選擇性剪切編碼跨膜區(qū)域的外顯子以及全長膜結(jié)合受體被蛋白酶裂解。Lox-1可溶性受體是由后一種途徑生成的。血漿和細(xì)胞中可溶性受體濃度與受體表達(dá)水平有關(guān)，并能反映體內(nèi)某些疾病的狀態(tài)。炎癥細(xì)胞因子，包括IL-18、TNF-α和CRP，會刺激sLOX-1的釋放。已有研究表明，在冠心病患者，尤其是急性冠脈綜合征患者中sLox-1水平顯著升高，而且用sLox-1辨別急性冠脈綜合征具有高的靈敏度和特異性，因此，sLox-1可以作為急性冠脈綜合征的早期診斷指標(biāo)[7]。另有研究發(fā)現(xiàn)，循環(huán)血液中sLox-1也可以作為斑塊不穩(wěn)定的預(yù)后標(biāo)志物，能預(yù)測冠心病復(fù)發(fā)或死亡[7,10]。

2.3Lox-1 信號通路 研究發(fā)現(xiàn)，許多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑都能被Lox-1激活，例如NADPH氧化酶，絲裂原活化蛋白激酶(P38，ERK1/2，JNK)，PKC，RhoA/Rac1，Akt，蛋白酪氨酸激酶(PTK)，血管緊張素Ⅰ型受體(AT1R)，Sirtuin蛋白1(SIRT1)，八聚體結(jié)合蛋白-1(OCT-1) ，激活物蛋白-1 (AP-1)及NF-κB[12]。這些信號通路與多種生物功能相關(guān)，在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中有重要作用。對Lox-1激活的途徑及機制進(jìn)行深入研究將有助于進(jìn)一步了解心血管疾病的發(fā)病機制，尋找新的心血管疾病的防治藥物。

3 一些心血管藥物抑制Lox-1表達(dá)

Lox-1是包括動脈粥樣硬化在內(nèi)的心血管疾病的新型治療靶標(biāo),近些年來已有很多研究致力于發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)Lox-1功能的藥物，特別是心血管疾病藥物。

3.1他汀類 他汀類可降低LDL膽固醇，防止動脈粥樣硬化的進(jìn)展和減少心血管疾病的死亡率。越來越多的證據(jù)表明，他汀類藥物可能也會增強斑塊的穩(wěn)定性。他汀類是心血管疾病的主要治療藥物，而且可以降低Lox-1的表達(dá)，最近有研究發(fā)現(xiàn)他汀類可以通過抑制Lox-1受體的功能而降低ox-LDL的有害作用，從而發(fā)揮保護(hù)血管內(nèi)皮的作用[13]。

3.2抗高血壓藥 鈣通道阻滯劑和AT1受體阻滯劑能限制和減少動脈粥樣硬化的進(jìn)展和心血管事件的發(fā)生。已發(fā)現(xiàn)的對Lox-1有抑制作用的鈣通道阻滯劑包括：硝苯地平，氨氯地平，地爾硫[13]。Lox-1也許可以作為一種研究高血壓和動脈粥樣硬化的機制之間聯(lián)系的關(guān)鍵蛋白。

3.3抗炎藥物 在動脈粥樣硬化及斑塊的不穩(wěn)定性機制中有炎癥反應(yīng)的參與。已有研究表明，一些抗炎藥物可以影響Lox-1的表達(dá)。在培養(yǎng)的人冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞中，阿司匹林能降低ox-LDL介導(dǎo)的Lox-1的表達(dá)[14,15]。有抗炎活性的米諾環(huán)素可以通過抑制Lox-1、Nur77、LITAF改善LPS誘導(dǎo)的單核細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[16]。

3.4抗高血糖藥 ox-LDL/Lox-1途徑的表達(dá)是誘導(dǎo)糖尿病血管內(nèi)皮功能障礙的早期關(guān)鍵分子事件,阻斷Lox-1的作用為臨床早期干預(yù)糖尿病血管動脈粥樣硬化的發(fā)生提供了重要線索。有研究顯示，二甲雙胍具有保護(hù)血管內(nèi)皮的作用可能與其減輕血糖波動大鼠AGEs的蓄積和抑制Lox-1的過表達(dá)有關(guān)。降糖藥格列齊特可以抑制人主動脈內(nèi)皮細(xì)胞中ox-LDL介導(dǎo)的Lox-1的表達(dá)及Lox-1引起的促動脈粥樣硬化作用[17]。

3.5一些天然抗氧化劑 近年來，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)幾種天然化合物可以抑制Lox-1的表達(dá)，可能與這些化合物的抗氧化作用相關(guān)。這些化合物包括丹參酮Ⅱ-A[18]、姜黃素[19]、黃連素[20]、鞣花酸[21]、表沒食子兒茶素、沒食子酸酯[22]、白藜蘆醇[23]、夾竹桃麻素[24]、益母草提取物[25]及桑葉汁等[26]。

4 小結(jié)

Lox-1作為ox-LDL新型的清道夫受體，參與誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的功能異常，單核細(xì)胞的黏附、增殖、遷移；平滑肌細(xì)胞的凋亡；泡沫細(xì)胞的形成；血小板的活化及斑塊的穩(wěn)定。這些在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中均具有重要作用，可能為防治心血管疾病的藥物研究提供新的思路。

【參考文獻(xiàn)】

[1] Sawamura T, Kume N, Aoyama T,etal. An endothelial receptor for oxidized low-density lipoprotein[J]. Nature, 1997, 386: 73-77.

[2] Mehta JL, Li DY. Identification and autoregulation of receptor for ox-LDL in cultured human coronary artery endothelial cells[J]. Biochem Biophys Res Commun, 1998, 248: 511-514.

[3] Chen M, Kakutani M, Naruko T,etal. Activation-dependent surface expression of lox-1 in human platelets[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2001, 282(1): 153-158.

[4] Chen XP, Du GH. Lectin like oxidized low-density lipoprotein receptor-1: protein, ligands, expression and pathophysiological significance[J]. Chin Med J, 2007, 120(5): 421-626.

[5] Peiser L, Mukhopadhyay S, Gordon S. Scavenger receptors in innate immunity[J]. Curr Opin Immunol, 2002, 14: 123-128.

[6] Nickel T, Schmauss D, Hanssen H,etal. oxLDL uptake by dendritic cells induces upregulation of scavenger-receptors, maturation and differentiation[J]. Atherosclerosis, 2009, 205(2): 442-450.

[7] Chen XP, Zhang TT, Du GH. Lectin-like oxidized low-density Lipoprotein receptor-1, a new promising target for the therapy of atherosclerosis[J]. Cardiovas Drug Rev, 2007, 25(2): 146-161.

[8] Mehta JL, Sanada N, Hu CP,etal. Deletion of olr1 reduces atherogenesis in ldlr knockout mice fed high cholesterol diet[J]. Circ Res, 2007, 100: 1634-1642.

[9] Sona M, Tanu G, Jawahar L,etal. Oxidized ldl, lox-1 and atherosclerosis[J]. Cardiovasc Drugs Ther, 2011, 25(5): 419-429.

[10] Hirokazu M, Noriaki K, Kazutaka H,etal. Interleukin 18 stimulates release of soluble lectin-like oxidized ldl receptor-1 (slox-1)[J]. Atherosclerosis,2009, 202: 176-182.

[11] Magomed Khaidakov, Sona Mitra, Xianwei Wang,etal. Oxidized ldl receptor 1 (olr1) as a possible link between obesity,dyslipidemia and cancer[J]. Plos One, 2011, 6(5): e20277.

[12] Xu SW, Ogura S, Chen JW,etal. Lox-1 in atherosclerosis: biological functions and pharmacological modifiers[J]. Cell Mol Life Sci, 2013, 70(6):2859-2872.

[13] Matarazzo S, Quitadamo MC, Mango R,etal. Cholesterol-lowering drugs inhibit lectin-like oxidized low-density lipoprotein-1 receptor function by membrane raft disruption[J]. Mol Pharmacol, 2012, 82(2): 246-254.

[14] Mehta JL, Chen J, Yu F,etal. Aspirin inhibits ox-LDL mediated Lox-1 expression and metalloproteinase-1 in human coronary endothelial cells[J]. Cardiovasc Res, 2004, 64(2): 243-249.

[15] Chen JW, Zhou SB, Tan ZM. Aspirin and pravastatin reduce lectin-like oxidized low density lipoprotein receptor-1 expression, adhesion molecules and oxidative stress in human coronary artery endothelial cells[J]. Chin Med J, 2010, 123(12): 1553-1556.

[16] Pang T, Wang J, Benicky J,etal. Minocycline ameliorates lps-induced inflammation in human monocytes by novel mechanisms including Lox-1,nur77 and litaf inhibition[J]. Biochim Biophys Acta, 2012, 1820(4): 503-510.

[17] Li L, Renier G. The oral anti-diabetic agent, gliclazide, inhibits oxidized ldl-mediated lox-1 expression, metalloproteinase-9 secretion and apoptosis in human aortic endothelial cells[J]. Atherosclerosis, 2009, 204(1): 40-46.

[18] Xu S, Liu Z, Huang Y,etal. Tanshinone II-A inhibits oxidized LDL induced Lox-1 expression in macrophages by reducing intracellular superoxide radical generation and NF-κB activation[J]. Transl Res, 2012, 160(2):114-124.

[19] Kang BY, Khan JA, Ryu S,etal. Curcumin reduces angiotensin Ⅱ-mediated cardiomyocyte growth via Lox-1 inhibition[J]. J Cardiovasc Pharmacol, 2010, 55(2): 176-183.

[20] Guan S, Wang B, Li W,etal. Effects of berberine on expression of Lox-1 and SR-BI in human macrophage-derived foam cells induced by ox-LDL[J]. Am J Chin Med, 2010, 38(6): 1161-1169.

[21] Lee WJ,Ou HC, Chou MM,etal. Ellagic acid inhibits oxidized LDL-mediated Lox-1 expression, ROS generation, and inflammation in human endothelial cells[J]. J Vasc Surg, 2010, 52(5): 1290-1300.

[22] Ou HC, Song TY, Yeh YC,etal. EGCG protects against oxidized LDL-induced endothelial dysfunction by inhibiting Lox-1-mediated signaling[J]. J Appl Physiol, 2010, 108(6): 1745-1756.

[23] Chang HC, Chen TG, Tai YT,etal. Resveratrol attenuates oxidized LDL-evoked Lox-1 signaling and consequently protects against apoptotic insults to cerebrovascular endothelial cells[J]. J Cereb Blood Flow Metab, 2011, 31(3): 842-854.

[24] Taye A, Saad AH, Kumar AH,etal. Effect of apocynin on NADPH oxidase-mediated oxidative stress-Lox-1-eNOS pathway in human endothelial cells exposed to high glucose[J]. Eur J Pharmacol, 2010, 627(1-3) :42-48.

[25] Lee MJ, Lee HS, Park SD,etal. Leonurus sibiricus herb extract suppresses oxidative stress and ameliorates hypercholesterolemia in C57BL/6 mice and TNF-alpha induced expression of adhesion molecules and lectin-like oxidized LDL receptor-1 in human umbilical vein endothelial cells[J]. Biosci Biotechnol Biochem, 2010, 74(2): 279-284.

[26] Shibata Y, Kume N, Arai H,etal. Mulberry leaf aqueous fractions inhibit TNF-alpha-induced nuclear factor kappaB (NF-kappaB) activation and lectin-like oxidized LDL receptor-1(Lox-1) expression in vascular endothelial cells[J]. Atherosclerosis, 2007, 193(1): 20-27.