紅細(xì)胞分布寬度與急性腦卒中關(guān)系研究進(jìn)展

王盟綜述 劉力松審校

紅細(xì)胞分布寬度與急性腦卒中關(guān)系研究進(jìn)展

王盟綜述 劉力松審校

紅細(xì)胞分布寬度；腦卒中，急性

腦卒中是全球重大的公共健康問題，在世界范圍內(nèi)腦卒中是第二大常見死亡原因和第三大常見致殘?jiān)颉＜t細(xì)胞分布寬度(erythrocyte hemoglobin distribution width, RDW)是體現(xiàn)紅細(xì)胞體積異質(zhì)性的參數(shù)，數(shù)值越高，紅細(xì)胞體積的異質(zhì)性越大。RDW被應(yīng)用于臨床眾多急危重癥疾病(如慢性心力衰竭、肝臟疾病、晚期腎功能不全、肺栓塞等)的預(yù)后評估，但目前國內(nèi)、外少有其與急性腦梗死預(yù)后及相關(guān)機(jī)制的研究，本文針對RDW與急性腦卒中的關(guān)系綜述如下。

1 RDW的概述

1.1 RDW的定義和功能 人體標(biāo)準(zhǔn)紅細(xì)胞的直徑是6～8 μm，厚度2 μm，體積約90 ml，表面積約為136 μm2，RDW的正常范圍是11%～14%，然而不同的疾病紅細(xì)胞大小變化不一，低于參考值水平的RDW沒有臨床意義，高水平的RDW體現(xiàn)了紅細(xì)胞間大小差異較大。

RDW通常與平均紅細(xì)胞體積一起被用于判定貧血原因，例如：在缺鐵性貧血中，RDW會高于正常；而在地中海貧血中，RDW在正常范圍；在紅細(xì)胞生成障礙、紅細(xì)胞破壞過多及輸血后RDW則會明顯升高。紅細(xì)胞的異質(zhì)性越高，RDW的數(shù)值就會越高。導(dǎo)致紅細(xì)胞大小和外形變化的因素可以有以下幾種：如失血過多導(dǎo)致的未成熟紅細(xì)胞過早釋放入血液、鐮刀細(xì)胞性貧血導(dǎo)致的異常血紅蛋白，以及溶血和溶血性貧血[1～3]。大量的研究表明，高水平的RDW與多種疾病相關(guān)，因此這個(gè)參數(shù)或許可以成為一種反映生理障礙的新型、可靠的標(biāo)記物。

基于目前各種的臨床研究，RDW可以看作是一種新型的心血管病危險(xiǎn)標(biāo)記物，高水平的RDW不僅與冠心病的死亡、非致命性心肌梗死、新發(fā)癥狀性心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)明顯相關(guān)，同時(shí)也被應(yīng)用于臨床眾多危重癥疾病(如慢性心力衰竭、肝臟疾病、晚期腎功能不全、肺栓塞等)的預(yù)后評估。

1.2 RDW與心血管 在過去的幾年里，大量的研究顯示，RDW越高，心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)就會相應(yīng)的增加；同樣其也與新發(fā)收縮性心力衰竭呈正相關(guān)，RDW越高，那么患病風(fēng)險(xiǎn)也會越高[4]。

一些研究認(rèn)為，RDW可作為機(jī)體炎性反應(yīng)水平的一個(gè)標(biāo)志，用來預(yù)測非冠心病和冠心病患者的心血管事件發(fā)生率和病死率[4,5]。RDW水平增高被證實(shí)是一項(xiàng)體現(xiàn)預(yù)后不良的指標(biāo)，如在心力衰竭、心肌梗死及外周動脈血管疾病中[6～10]。在心臟血管性疾病中，RDW對急性冠狀動脈綜合征具有一定的診斷價(jià)值，進(jìn)一步的ROC曲線分析結(jié)果顯示，RDW界值為14%時(shí)，診斷急性冠狀動脈綜合征的敏感性為79%，特異性為50%。即使在正常人群中，RDW升高與相關(guān)人群的全因病死率及不良事件發(fā)生率均呈正相關(guān)[11]。

1.3 RDW與外周動脈 Ye等[10]的研究發(fā)現(xiàn)RDW增高是外周動脈疾病患者死亡的預(yù)測因素，與該病患者死亡呈獨(dú)立相關(guān)，RDW每增長1%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加10%。Malandrino等[12]的研究分析了美國第3次國家健康和營養(yǎng)評估調(diào)查中2 497例成年糖尿病受試者，發(fā)現(xiàn)高水平的RDW與糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)。Wen[13]的研究也表明，高血壓患者RDW增高與頸動脈粥樣硬化的發(fā)生相關(guān)。

2 RDW在腦卒中的作用

RDW還與許多其他臨床情況有關(guān)，包括年齡、貧血、營養(yǎng)缺乏、肝臟疾病、肺部疾病、腎臟疾病、遺傳性疾病及惡性腫瘤等。通過調(diào)整多種干擾因素，包括血紅蛋白水平、超敏C反應(yīng)蛋白、白蛋白、NHISS評分、是否存在充血性心力衰竭及惡性腫瘤，結(jié)果表明：RDW增高是急性腦梗死預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。

急性腦卒中病死率隨著RDW水平的增高而升高，但具體病理生理機(jī)制尚不完全清楚，考慮與炎性因子的釋放以及氧化應(yīng)激有關(guān)。有研究甚至表明，RDW水平增高的腦卒中患者更易發(fā)生急性心肌梗死[5]。

2.1 炎性反應(yīng)狀態(tài) 炎性因子在缺血性腦血管病發(fā)病中發(fā)揮雙向作用，不但具有神經(jīng)損傷、神經(jīng)毒性作用，還具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用。炎性反應(yīng)能夠促進(jìn)創(chuàng)傷部位的愈合，對維持生命狀態(tài)至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化生長因子-β和IL-10在缺血性腦損傷中起神經(jīng)保護(hù)作用[6,7]。然而，過度炎性反應(yīng)則會產(chǎn)生大量的活性氧和炎性因子，從而引起一系列病理生理變化。

RDW增高可能反映一種潛在的炎性反應(yīng)狀態(tài)，導(dǎo)致臨床預(yù)后不良的同時(shí)損害了紅細(xì)胞的成熟[8]。炎性反應(yīng)通過削弱鐵代謝、抑制促紅細(xì)胞生成素的生成和縮短紅細(xì)胞的壽命來使RDW增高[9，10]。腦出血作為腦卒中的一類，其發(fā)病率與病死率占腦卒中的10%～15%，目前還沒有效措施改善其功能預(yù)后，越來越多的證據(jù)表明炎性反應(yīng)是導(dǎo)致腦出血繼發(fā)腦損傷的關(guān)鍵因素。血腫成分引發(fā)的炎性反應(yīng)信號通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞，隨后釋放促炎因子和趨化因子吸引周圍炎性反應(yīng)滲透，危險(xiǎn)相關(guān)分子模式如高遷徙率族蛋白1從受損或死亡的細(xì)胞釋放，引起出血的晚期炎性反應(yīng)，目前臨床上已經(jīng)確定的炎性反應(yīng)信號途徑包括：小膠質(zhì)細(xì)胞的激活、白細(xì)胞滲透、tool樣受體的激活和危險(xiǎn)相關(guān)分子模式的調(diào)節(jié)[11]。

許多研究表明，促炎細(xì)胞因子抑制促紅細(xì)胞生成素的基因表達(dá)，抑制紅系祖細(xì)胞的增殖，從而降低促紅細(xì)胞生成素受體的表達(dá)，降低紅細(xì)胞的壽命[10]。炎性因子如白介素-6、腫瘤壞死因子、C-反應(yīng)蛋白也可能與RDW的升高有關(guān)[12～14]。另外高水平的RDW可能降低了紅細(xì)胞生成的條件，使紅細(xì)胞破碎升高，包括增加其脆性。RDW增高可能反映了一種潛在的炎性反應(yīng)狀態(tài)，而炎性反應(yīng)可以縮短紅細(xì)胞的生存時(shí)間以及影響鐵代謝[9-10]。

2.2 氧化應(yīng)激 除了炎性反應(yīng)，氧化應(yīng)激也可能在紅細(xì)胞異質(zhì)性方面起到重要作用。氧化應(yīng)激反應(yīng)主要表現(xiàn)為活性氧族物質(zhì)生成過多及自由基清除能力的下降，大量自由基生成，進(jìn)而導(dǎo)致組織損傷[15]。采用經(jīng)典的雙側(cè)頸動脈永久性結(jié)扎法模擬慢性腦缺血的病理過程，發(fā)現(xiàn)慢性腦缺血大鼠模型的水迷宮試驗(yàn)潛伏期明顯延長，活性氧水平顯著增高[16]?；钚匝踔饕獊碓从诰€粒體，因而線粒體的功能異常在氧化應(yīng)激反應(yīng)中起著重要作用。線粒體對缺血缺氧極為敏感，缺血可使組織細(xì)胞不能獲取足夠的氧氣，線粒體不能有效地進(jìn)行氧化磷酸化等正常生理功能[17]。

氧化應(yīng)激會導(dǎo)致紅細(xì)胞膜破壞和紅細(xì)胞脆性增加，從而降低紅細(xì)胞生成和縮短紅細(xì)胞的壽命，導(dǎo)致RDW升高。氧化應(yīng)激通過誘導(dǎo)紅細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附和降低紅細(xì)胞的變形能力，從而提高血管阻力[18]。數(shù)據(jù)分析顯示:抗氧化劑因子減少，如類胡蘿卜素、金屬硒元素、維生素E,與RDW的增高有關(guān)，即便調(diào)整抗氧化水平，也不能減少RDW與致死率的關(guān)系[19]。

2.3 紅細(xì)胞凝集 高水平的RDW促進(jìn)紅細(xì)胞凝集，機(jī)制尚不清楚，考慮與紅細(xì)胞凝集和纖溶過程有關(guān)[20，21]。紅細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的改變損害了血流動力學(xué)，進(jìn)而導(dǎo)致了血管閉塞[22,23]。紅細(xì)胞聚集能力增加、變形能力下降可以導(dǎo)致許多循環(huán)系統(tǒng)疾病如：心肌梗死、炎性反應(yīng)、腦卒中[22，24]，這些血液流變學(xué)的改變也會在缺血組織的毛細(xì)血管中干擾微循環(huán)。紅細(xì)胞的變形能力一直以來都被認(rèn)為是決定紅細(xì)胞生存和血管阻力的一個(gè)假說[22,24]。磷脂酰絲氨酸在結(jié)構(gòu)異常的紅細(xì)胞高度表達(dá)，與紅細(xì)胞內(nèi)皮相黏附[25]。磷脂酰絲氨酸不僅僅是促凝因子，而且也是被吞噬的靶分子。這種高凝狀態(tài)和極易被吞噬的狀態(tài)導(dǎo)致紅細(xì)胞壽命變短，與此同時(shí)刺激紅細(xì)胞的生成，從而使RDW水平增高。同樣，碎裂的紅細(xì)胞微粒也會成為促凝分子[26，27]。

3 RDW與腦卒中的臨床研究

一項(xiàng)研究表明腦卒中患者與非腦卒中患者相比，血液RDW水平前者高于后者(13.7% vs. 13.2%,P<0.01)，在急性腦卒中患者中，死亡者也較存活者RDW水平要高(13.9% vs. 13.4%,P<0.01)[28]。因此推測高水平RDW不僅與腦卒中的發(fā)生有關(guān)，也可能與急性腦卒中患者的病死率有關(guān)。

Kim等[14]通過對847例7 d內(nèi)出現(xiàn)癥狀的首次急性腦梗死患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),RDW不僅與改良Rankin量表評分>2分的患者預(yù)后不良相關(guān)，并且也與急性腦卒中患者發(fā)病后3個(gè)月的病死率以及1年生存率相關(guān)。多元Logistic回歸分析顯示，急性腦卒中患者的RDW與發(fā)病后3個(gè)月的功能預(yù)后和病死率獨(dú)立相關(guān)。總之，RDW或許可以作為預(yù)測急性腦梗死患者遠(yuǎn)期預(yù)后的一項(xiàng)生物標(biāo)記物指標(biāo)。

張晨光等[29]發(fā)現(xiàn)，與急性期比較，腦梗死組患者恢復(fù)期紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、平均血小板體積均明顯降低(P<0.05)，其余指標(biāo)基本相似(P>0.05)。急性腦梗死患者存在著血液流變學(xué)指標(biāo)的普遍異常，提示血液流變學(xué)及血細(xì)胞參數(shù)異?？赡芘c腦梗死的發(fā)生有關(guān)。RDW作為血常規(guī)組成的一部分，也為其成為急性腦梗死患者預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)記提供了一定的理論基礎(chǔ)。

有研究表明，RDW可以作為心、腦血管疾病選擇性人群和非選擇性人群預(yù)后的預(yù)測因子[30]，Patel等[31]研究在年齡大于45歲的普通人中RDW與致死率呈正相關(guān)，盡管45～64歲的事件發(fā)生率要比65歲以上的事件發(fā)生率要少，但是在2個(gè)年齡組中，冠心病、癌癥以及其他原因死亡風(fēng)險(xiǎn)的最高與最低四分位計(jì)數(shù)中前者明顯高于后者。

4 總結(jié)與展望

RDW作為血常規(guī)的一項(xiàng)指標(biāo)，監(jiān)測方法方便、快捷，正逐漸成為一項(xiàng)預(yù)測疾病轉(zhuǎn)歸的生物學(xué)標(biāo)記物應(yīng)用于臨床，其與心血管疾病危險(xiǎn)因素和病理生理狀態(tài)的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。未來需進(jìn)一步研究RDW對風(fēng)險(xiǎn)評估的臨床效用，同時(shí)明確其與年齡相關(guān)疾病，如認(rèn)知障礙、生理缺陷等疾病的關(guān)系；開展針對低年齡腦卒中患者的臨床研究，探究RDW對低年齡腦卒中患者預(yù)后的影響，以及此年齡階層RDW與致死率是否隨著年齡增長而增高；同時(shí)就急性腦卒中進(jìn)行明確分型，進(jìn)一步研究RDW與各型急性腦卒中的相關(guān)性。

可以看到，臨床上應(yīng)用RDW初步判斷疾病預(yù)后具有實(shí)用性。另外，時(shí)間窗是臨床治療所關(guān)注的重點(diǎn)，如何更早、更快的降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，挽救生命已經(jīng)成為了臨床實(shí)踐的重點(diǎn)。隨著對RDW臨床意義的深入研究，可能促進(jìn)其更快、更廣泛地應(yīng)用于臨床，包括心、腦血管病甚至更多領(lǐng)域。

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《疑難病雜志》述評欄目征稿

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