普瑞巴林聯(lián)合硫辛酸在痛性糖尿病神經(jīng)病變中的臨床應(yīng)用

葉茂，張敏，于靜

論著·臨床

普瑞巴林聯(lián)合硫辛酸在痛性糖尿病神經(jīng)病變中的臨床應(yīng)用

葉茂，張敏，于靜

目的觀察普瑞巴林聯(lián)合硫辛酸治療痛性糖尿病神經(jīng)病變的療效和安全性。方法痛性糖尿病神經(jīng)病變患者88例隨機(jī)分為普瑞巴林組28例(A組)、硫辛酸組30例(B組)以及普瑞巴林聯(lián)合硫辛酸組30例(C組)。3組基礎(chǔ)治療相同，A組給予普瑞巴林口服，B組給予硫辛酸靜脈滴注，2周后改為口服，C組給予普瑞巴林聯(lián)合硫辛酸治療。觀察治療前及治療2周、4周后疼痛視覺模擬評(píng)分(VAS)變化、神經(jīng)傳導(dǎo)速度改變以及不良反應(yīng)。結(jié)果與治療前比較，3組患者治療2周及4周后VAS評(píng)分均明顯下降(P<0.05)，且C組A組(71.4%)>B組(46.7%)(P<0.05)。與治療前比較，B、C組神經(jīng)傳導(dǎo)速度均增加，且B、C組的神經(jīng)傳導(dǎo)速度較A組均增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。3組比較，總不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹥0.05)。結(jié)論普瑞巴林聯(lián)合硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病理性疼痛療效顯著，值得臨床推廣。

普瑞巴林；硫辛酸；痛性糖尿病神經(jīng)病變

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，是一組以感覺和自主神經(jīng)病變癥狀為主要臨床表現(xiàn)的周圍神經(jīng)疾病。目前我國(guó)痛性糖尿病神經(jīng)病變的患病率約為糖尿病患者的40%～50%，針對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的常用藥物有阿片類藥物、局部麻醉藥、非甾體抗炎藥等，療效尚不盡如人意，且各類藥物都有各自的局限性(如不良反應(yīng)大、具有成癮性、耐受性差等)[1]，本文采用普瑞巴林聯(lián)合硫辛酸治療痛性糖尿病神經(jīng)病變?nèi)〉昧孙@著療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2010年8月—2013年6月在我院住院并確診為痛性糖尿病神經(jīng)病變(DPNP)患者88例，準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)[1]：(1)診斷明確的糖尿病患者；(2)診斷明確的DPN患者；(3)疼痛視覺模擬評(píng)分≥4分；(4)篩選期前1周未曾服用過其他作用于中樞及外周的鎮(zhèn)痛藥物；(5)患者簽署治療同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠、哺乳期婦女；對(duì)普瑞巴林或其成分過敏，乳糖不耐受，乳糖酶缺乏，惡性貧血，急性或慢性乙肝或丙肝，HIV感染；有特殊家族遺傳史，神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者，與DPN或神經(jīng)病變導(dǎo)致的皮膚異常無關(guān)的其他疼痛綜合征患者。88例隨機(jī)均分為3組，普瑞巴林組(A組)28例：男16例，女12例；年齡45～65(55.6±9.5)歲；糖尿病病程3.2～18.0(10.6±6.8)年，DPN病程0.5～4.0(2.9±0.9)年；BMI(27.6±5.3)kg/m2。硫辛酸組(B組)30例：男16例，女14例，年齡47～66(56.8±8.7)歲；糖尿病病程5.0～18.0(11.5±5.8)年，DPN病程0.6～5.0(3.8±0.7)年；BMI(28.3±6.2)kg/m2。普瑞巴林聯(lián)合硫辛酸組(C組)30例：男13例，女17例，年齡45～67(54.8±8.9)歲；糖尿病病程5.0～17.5(11.5±5.6)年，DPN病程0.6～4.0(3.6±0.6)年；BMI(26.7±5.1)kg/m2。3組患者的性別、年齡、病程比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 患者入院后均予以飲食控制，輔以胰島素每天2～3次皮下注射以及口服降糖藥治療，使血糖達(dá)標(biāo)。A組：普瑞巴林(輝瑞制藥公司生產(chǎn))75 mg/次口服，每天2次，連用2周，若疼痛緩解不明顯加量至300 mg/d，2周；B組：硫辛酸注射液600 mg/d 加入0.9%氯化鈉250 ml靜脈滴注，每天1次，連用2周，后改為硫辛酸片600 mg/d口服，每天1次，2周；C組：在B組的基礎(chǔ)上，聯(lián)合普瑞巴林150 mg/d口服，每天2次，同樣可根據(jù)疼痛程度加量至300 mg/d，2周。總治療時(shí)間為4周。治療期間，同時(shí)積極治療糖尿病并發(fā)癥及其他慢性病，控制血壓，調(diào)節(jié)血脂等，但不采用其他止痛相關(guān)治療。

1.3 觀察指標(biāo) (1)疼痛程度：重度為疼痛劇烈難以忍受，對(duì)日常生活有明顯影響，伴感覺消失，麻木；中度為疼痛可以忍受，對(duì)生活有一定影響，伴感覺減退；輕度為間有輕度疼痛，對(duì)生活無影響，伴感覺稍減退。(2)視覺模擬評(píng)分(VAS評(píng)分)：0分為無癥狀，10分為劇痛，中間部分為不同程度疼痛。(3)神經(jīng)傳導(dǎo)速度：使用Keypoint Workstation, Keypoint 4型肌電圖/誘發(fā)電位儀(Medtronic公司)測(cè)定正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(motor nerve conduction velocity,MNCV)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(sensory nerve conduction velocity，SNCV)；(4)記錄不良反應(yīng)(包括眩暈、嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、水腫等)的發(fā)生率。

1.4 療效判斷 治療效果以治療前后VAS評(píng)分來評(píng)定：(1)顯效：臨床癥狀消失或明顯好轉(zhuǎn)，VAS下降率>80%，腱反射恢復(fù)或明顯改善。(2)有效：臨床癥狀減輕，腱反射好轉(zhuǎn)。(3)無效：疼痛癥狀未見改善，腱反射無改變?？傆行?顯效率+有效率。

2 結(jié) 果

2.1 VAS評(píng)分、臨床療效比較 與治療前比較，3組患者治療2周、4周后VAS評(píng)分均明顯下降(P<0.05)；但治療2周及4周后VAS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后VAS評(píng)分比較，C組A組>B組(P均<0.05)。見表2。

注：與治療前比較，aP<0.05；與A組同時(shí)點(diǎn)比較，bP<0.05；與B組同時(shí)點(diǎn)比較，cP<0.05

注：與A組比較，aP<0.05；與B組比較，bP<0.05

2.2 神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較 治療前各組神經(jīng)傳導(dǎo)速度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹥0.05)。與治療前比較，A組無顯著變化，B組和C組的神經(jīng)傳導(dǎo)速度均增加(P<0.05)。與A組比較，B組和C組正中神經(jīng)以及腓總神經(jīng)的MNCV和SNCV增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而B組與C組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹥0.05)。見表3。

注：與治療前比較，aP<0.05；與A組治療后比較，bP<0.05

2.3 不良反應(yīng) 2例患者出現(xiàn)頭暈和嗜睡，均未行特殊處理，1周后自行緩解，無1例因不良反應(yīng)退出研究。

3 討 論

我國(guó)糖尿病患病率1980年低于1%，1994年為2.5%，2002年為2.7%，2007年增加至9.7%[1]。糖尿病神經(jīng)病變是一種常見的和嚴(yán)重的全球性健康問題，是以外周神經(jīng)功能障礙為特征，導(dǎo)致麻木、燒灼感、刺痛和疼痛等為主要臨床表現(xiàn)的周圍神經(jīng)疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，患糖尿病病程>25年患者將近50%合并糖尿病神經(jīng)病變，且11.6%的1型糖尿病以及32.1%的2型糖尿病患者合并痛性糖尿病神經(jīng)病變[2]。但其病因和發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。其危險(xiǎn)因素與患者年齡、病程、血糖控制優(yōu)劣以及并發(fā)癥的管理等有關(guān)[3]。

糖尿病慢性并發(fā)癥的控制和治療研究表明慢性高血糖是糖尿病神經(jīng)病變的主要病因。究其原因主要有以下幾點(diǎn)[4]：(1)由醛糖還原酶和山梨醇脫氫酶介導(dǎo)，細(xì)胞內(nèi)山梨醇增高以及肌醇降解，最終導(dǎo)致Na+-K+-ATP酶活性下降，細(xì)胞內(nèi)鈣離子集聚，神經(jīng)傳導(dǎo)減慢，進(jìn)一步發(fā)展為不可逆的軸突神經(jīng)膠質(zhì)病變以及脫髓鞘；(2)蛋白激酶C被激活，特別是β2亞型，合成二酰甘油增多，可能損傷神經(jīng)內(nèi)膜血流量；(3)糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)的形成，在神經(jīng)元表面與特異性受體相結(jié)合而發(fā)揮損傷效應(yīng)，使氧化應(yīng)激進(jìn)一步增強(qiáng)，并激活核結(jié)合因子-κB(NF-κB)造成血管神經(jīng)受損。因此，良好的血糖控制和抑制氧化應(yīng)激是治療糖尿病神經(jīng)病變的中心環(huán)節(jié)。本組患者均采取了嚴(yán)格的血糖控制，根據(jù)實(shí)際情況盡可能使血糖控制達(dá)標(biāo)，但同時(shí)也要盡量避免低血糖的發(fā)生。

氧化應(yīng)激在糖尿病發(fā)病機(jī)制中的作用近來引起人們的關(guān)注。糖尿病狀態(tài)下，活性氧(ROS)的產(chǎn)生和氧化應(yīng)激水平升高。研究提示ROS是重要的細(xì)胞內(nèi)信使，可以活化幾乎所有已知的信號(hào)傳導(dǎo)通路如蛋白激酶(PKC)旁路，多元醇旁路以及AGEs形成等，促使糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。ROS還通過破壞細(xì)胞，改變特異性細(xì)胞功能來影響內(nèi)皮功能，對(duì)外周神經(jīng)元和施萬細(xì)胞也有影響，并導(dǎo)致其軸突變性和脫髓鞘病變[5]。 硫辛酸作為一種強(qiáng)抗氧化劑，被廣泛用于治療痛性糖尿病神經(jīng)病變。大量研究證明，靜脈滴注硫辛酸300～600 mg/d 2～4周的治療是安全的，并且可以顯著提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度以及緩解神經(jīng)癥狀[6～8]。本結(jié)果表明，硫辛酸治療DPN的總有效率為46.7%，VAS評(píng)分顯著下降，表明單用硫辛酸治療DPN有一定的療效，但其緩解疼痛效果有限，必要時(shí)需聯(lián)合用藥。

2004年7月和12月，普瑞巴林分別被歐洲以及美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變。普瑞巴林是神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的類似物，是一種具有鎮(zhèn)痛、抗驚厥以及抗焦慮的活性α2-配體。α2-配體是一種電壓門控通道的輔助蛋白，能參與鈣流入突觸前電壓敏感通道，減少神經(jīng)末梢鈣離子的內(nèi)流，從而導(dǎo)致谷氨酸和去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗焦慮以及抗驚厥的作用。Fehrenbacher等[9]在大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，給普瑞巴林后，在炎性反應(yīng)致敏的脊髓組織降鈣素、P物質(zhì)和基因相關(guān)肽等感覺神經(jīng)肽釋放減少。Vasudevan等[10]研究發(fā)現(xiàn)，α-硫辛酸聯(lián)合普瑞巴林組相比單獨(dú)普瑞巴林不僅能更好地緩解疼痛，改善睡眠的干擾，此外神經(jīng)傳導(dǎo)速度有明顯改善，并且無明顯不良事件。上述研究表明，無論在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還是臨床試驗(yàn)，普瑞巴林在治療糖尿病痛性周圍神經(jīng)病變有較好的鎮(zhèn)痛效果以及耐受性和安全性。

本結(jié)果顯示單用普瑞巴林治療DPN具有較好的效果，總有效率可達(dá)71.4%，VAS評(píng)分由(6.50±0.67)分下降至(2.85±0.70)分，表明單用普瑞巴林治療效果也較理想。聯(lián)合應(yīng)用硫辛酸以及普瑞巴林能否提高治療效果，國(guó)內(nèi)鮮有報(bào)道。本文顯示C組聯(lián)用硫辛酸之后，患者正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)以及感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度較治療前明顯提高,與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道一致[9]。普瑞巴林的最主要不良反應(yīng)為眩暈與嗜睡，其發(fā)生率隨著使用劑量的增大而明顯，這與Freeman等[11]報(bào)道的不良反應(yīng)發(fā)生率比較偏低，有可能是本組使用劑量偏小緣故。

總之，痛性糖尿病神經(jīng)病變的病因呈多種機(jī)制相互交織，一種藥物或一種方法作用有限，根據(jù)患者的臨床情況制定綜合、個(gè)體化治療方案是今后研究的方向。我們予以有效地控制血糖以及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，同時(shí)堅(jiān)持改善患者疼痛的臨床癥狀，使患者生活質(zhì)量明顯改善，值的臨床推廣。

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Therapeuticeffectofpregabalinandalphalipoicacidondiabetesmellituswithpainfulneuropathy

YEMao,ZHANGMin,YUJing.

DepartmentofEndocrinology,CentralHospitalofEnshiPrefecture,HubeiProvince,Enshi445000,China

ZHANGMin,E-mail:youxiang_zm@126.com

ObjectiveTo observe the efficacy and safety of pregabalin combined lipoic acid in the treatment of painful diabetic neuropathy.MethodsEighty-eight cases of painful diabetic neuropathy were randomly divided into the pregabalin group with 28 cases (group A), lipoic acid group of 30 patients (group B) and pregabalin combined lipoic acid group of 30 patients (group C). Three groups of patients

the same basic treatment, group A received oral pregabalin, group B was treated with lipoic acid infusion, 2 weeks later changed to oral, group C was treated with pregabalin and lipoic acid treatment. The pain visual analog scale (VAS), changes of nerve conduction velocity and adverse reaction were observed before and after treatment and 2 week, 4 weeks after treatment.ResultsCompared with before treatment, after treated for 2 weeks and 4 weeks, 3 groups of patients' VAS were significantly decreased (P<0.05), and group C< group A < group B (P<0.05), and 4 weeks after treatment, the total efficiency were in the order of group C (86.7%)>group A (71.4%) > group B (46.7%) (P<0.05). Compared with before treatment, nerve conduction velocity was increased in group B and C, the nerve conduction velocity in group B and C better than in group A, the differences were statistically significant (P<0.05). The total adverse reaction rate had no significant difference among the 3 groups (P>0.05).ConclusionPregabalin combined lipoic acid revealed good effect in the treatment of diabetic neuropathic pain.

Pregabalin; Alpha lipoic acid; Painful diabetic peripheral neuropathy

445000 湖北恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院內(nèi)分泌科

張敏，E-mail:youxiang_zm@126.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.08.018

2014-05-17)