楊冬梅 程 景 丁伯平 黃幀檜

皖南醫(yī)學(xué)院藥理教研室與中藥藥理國家三級(jí)實(shí)驗(yàn)室，安徽省蕪湖市 241002

Ⅱ型糖尿?。═2DM）是由于胰島素分泌不足和機(jī)體胰島素抵抗，導(dǎo)致人體不能有效利用胰島素，使患者體內(nèi)的胰島素處于一種相對(duì)缺乏狀態(tài)的新陳代謝紊亂性疾?。?］。目前我國有上億人患有T2DM，在疾病后期由T2DM所引發(fā)的糖尿病腎病（DN）、心腦血管疾病等是導(dǎo)致患者死亡的主要原因?；酋ｋ孱惤堤撬帲⊿U）是臨床應(yīng)用最早，種類最多，臨床應(yīng)用也最廣泛的口服降糖藥。SU用于對(duì)飲食、鍛煉控制無效，且身體消瘦的T2DM患者。SU作用于胰島β細(xì)胞上的磺酰脲類受體1（SUr1），與該類受體結(jié)合后，關(guān)閉胰島β細(xì)胞表面的ATP－敏感型K通道（KATP），Ca2＋通道開放，Ca2＋內(nèi)流，刺激胰島素分泌。該類藥物有一個(gè)共同的分子結(jié)構(gòu)（R1－SO4NHCONH－R2）。其中R1和R2被不同的基團(tuán)取代，構(gòu)成不同的降糖藥物。第一代SU如甲苯磺丁脲、氯黃丙脲副作用較大，已很少使用。目前臨床上常用的SU為二代和三代，如第二代的格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮以及第三代的格列美脲。下面就這些藥物的作用做簡要介紹。

1 常見磺酰脲類降糖藥

1.1 格列本脲 格列本脲（優(yōu)降糖）是最早應(yīng)用于臨床的第二代SU。相較于其他第二代SU，優(yōu)降糖作用時(shí)間最長，降糖效果最好。格列本脲口服后15～20min開始起作用，2～6h血藥濃度達(dá)到最高，作用可維持15～24h，每天用藥1～2次。本品適用于中、輕度穩(wěn)定性T2DM患者。格列本脲在肝臟內(nèi)代謝，其代謝產(chǎn)物仍具有降糖活性，所以服用格列本脲時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血糖變化，防止低血糖的發(fā)生?？旋X類動(dòng)物體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)［2］，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS），格列本脲阻斷中樞SUr1－Trpm4通道，能夠有效治療中風(fēng)、外傷性腦損傷等CNS病變。

1.2 格列齊特 格列齊特（達(dá)美康）為第二代SU，目前臨床上有兩種常用劑型，普通片規(guī)格為80mg／片，控釋片規(guī)格為30mg／片，后者是全球第一個(gè)親水基質(zhì)型的口服降糖藥，1次／d?？蒯屩苿┰谔悄虿⌒∈竽Ｐ脱芯恐邪l(fā)現(xiàn)［3］，比普通片劑生物利用度高，藥效持久，可以減少用藥次數(shù)，降低毒副反應(yīng)，提高患者用藥的順應(yīng)性。格列齊特的吸收因人而異，t1／2約為10～12h，作用時(shí)間約為12～24h，約95%在肝臟代謝，5%以原形自尿排泄。本品除了具有降糖療效外，還可以降低血液黏稠度，減少血小板凝聚，具有預(yù)防糖尿病血管并發(fā)癥的作用。研究發(fā)現(xiàn)［4］，格列齊特可以清除自由基，降低高血糖狀態(tài)下氧化應(yīng)激所產(chǎn)生的自由基給機(jī)體帶來的損害。用格列齊特治療STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠，能夠降低大鼠的血糖，升高肌酸激酶，乳酸脫氫酶活性，保護(hù)心肌細(xì)胞，增強(qiáng)大鼠心肌功能。同時(shí)還能夠調(diào)節(jié)糖尿病時(shí)所產(chǎn)生的血脂代謝紊亂，降低肥胖大鼠體質(zhì)量。

1.3 格列吡嗪 格列吡嗪（美吡達(dá)）口服后1～2h達(dá)到峰濃度，t1／2約為2～4h，作用維持6～10h，滅活及排泄快，為短效制劑。本品主要在肝臟代謝，無活性代謝產(chǎn)物24h內(nèi)由腎臟排出97%。國內(nèi)上市的有普通片劑和膠囊，3次／d用藥。由于本品高峰持續(xù)時(shí)間短，代謝產(chǎn)物無活性，對(duì)餐后血糖有很好的調(diào)控作用，所以發(fā)生低血糖的副作用較少，適合老年及餐后血糖控制不好的患者。該品的緩控釋片（膠囊）為滲透泵型給藥系統(tǒng)［5，6］，可以每日僅用藥1次。此外，格列吡嗪控釋片還能有效地做到刺激胰島素“按需分泌”［7］。即在有高血糖信號(hào)的情況下，促進(jìn)胰島素的釋放，而在沒有高血糖信號(hào)的情況下，即使有較高的格列吡嗪的血藥濃度，胰島素的釋放并不明顯增加。研究還發(fā)現(xiàn)［8］，格列吡嗪對(duì)T2DM患者的脂代謝紊亂也有顯著地調(diào)節(jié)作用。在格列吡嗪與二甲雙胍的復(fù)方制劑中，格列吡嗪能夠增強(qiáng)二甲雙胍升高血清脂聯(lián)（APN）的功能，改善T2DM患者的胰島素抵抗［9］。

1.4 格列喹酮 格列喹酮（糖適平）口服吸收快，口服后2～3h血藥濃度達(dá)峰值，持續(xù)時(shí)間可達(dá)8h，t1／2為1～2h，為短效制劑。95%經(jīng)肝臟代謝，大多數(shù)經(jīng)由膽道排出，只有5%經(jīng)腎排出，這是本品特有的與其他SU的不同之處，故本品適用于中、輕度腎功能不全者。張丹丹等［10］比較格列喹酮、格列齊特和格列本脲對(duì)45列T2DM患者早相胰島素分泌及餐后血糖波動(dòng)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，格列喹酮通過促進(jìn)早相胰島素分泌，尤其促進(jìn)餐后早相胰島素分泌，幫助恢復(fù)胰島素分泌的生理模式，顯著減少早期的T2DM患者餐后血糖升高幅度，從而控制餐后高血糖。此外，研究證實(shí)［11］，格列喹酮具有一定程度的體外胰島素增敏作用，直接與過氧化物酶體增生激活受體（PPAR－γ）結(jié)合并使之激活，調(diào)節(jié)PPAR應(yīng)答基因的表達(dá)，從而發(fā)揮胰島素增敏作用。本品在控制血糖的同時(shí)亦具有很好的腎功能保護(hù)作用［12］，對(duì)于降低蛋白尿的發(fā)生率，降低血肌酐水平以及延緩DN的發(fā)展均具有較好效果。

1.5 格列美脲 格列美脲（亞莫利）屬于第三代SU。該品蛋白結(jié)合率大于99.5%，單次口服1mg格列美脲，可完全吸收，Tmax為（2.7±1.4）h，AUC在劑量1～8mg范圍呈線性增長。多次服用4或8mg未發(fā)現(xiàn)蓄積。其半衰期較長，為5～9h，各種劑量每天服藥1次，均能有效的降低血糖。本品主要在肝臟代謝，代謝后60%經(jīng)尿排泄，40%經(jīng)膽汁排出。格列美脲用量小、見效快、作用時(shí)間長，且不會(huì)導(dǎo)致患者在運(yùn)動(dòng)期間和運(yùn)動(dòng)后發(fā)生低血糖，是FDA批準(zhǔn)的唯一可與胰島素合用治療2型糖尿病的SU。本品除有刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素外，還具有胰島外作用［13］。此外，格列美脲還能夠促進(jìn)餐后胰島素第二時(shí)相的分泌，其他許多SU并不具有此功能［14］。格列美脲在治療高血糖的同時(shí)，還能夠減輕患者體重［15］，這也是其他SU所不具有的功效。相較于其他的SU藥物，格列美脲更適合用于患有心血管疾病的T2DM患者［16］，具體的影響機(jī)制還不清楚。

2 SU藥物的不良反應(yīng)

SU是最早用于臨床的治療T2DM的藥物，問世50多年以來，已經(jīng)發(fā)展出了三代藥物。長期的臨床應(yīng)用，也暴露出了SU本身所存在的許多弊端。

常見的不良反應(yīng)為皮膚過敏、胃腸不適、嗜睡以及神經(jīng)痛，也可導(dǎo)致肝損害，尤其以氯磺丙脲多見。SU大多數(shù)通過肝臟代謝成無活性產(chǎn)物再經(jīng)由腎臟排出，故老年患者及肝腎功能不全的糖尿病患者慎用。較嚴(yán)重的不良反應(yīng)為持久性低血糖，常因藥物過量所致。SU合并使用肝藥酶抑制劑如西咪替丁時(shí)，能夠減慢SU在肝臟中的分解代謝，可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的低血糖［17］。SU受體長時(shí)間暴露會(huì)引起受體脫敏、胰島β細(xì)胞凋亡［18］，這就提示間歇性的暴露SU受體能夠更好地發(fā)揮SU的降糖作用，快速短效的SU能夠減輕這種脫敏作用。

3 結(jié)語

SU廣泛用于臨床T2DM的治療，但本身存在的一些弊端限制了它們?cè)谀承㏕2DM患者中的單獨(dú)使用，臨床常把SU類與其他口服降糖藥聯(lián)用。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷革新，在新藥開發(fā)和經(jīng)典藥藥理方面取得的新的研究成果，很多非降糖藥物如維生素C、阿司匹林、小檗堿也用于治療T2DM。一些微量元素如鋅、鉻等在胰島素的合成、分泌過程中也發(fā)揮重要作用?？萍嫉倪M(jìn)步帶動(dòng)了人類對(duì)糖尿病基本理論研究的進(jìn)一步深入，新藥的相繼問世，將給人類在抗擊糖尿病的戰(zhàn)斗中帶來更好的成績。

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