陳燁，白貝貝，朱紅，孫雪飛，白雪燕

罕少見病例

先于非何杰金淋巴瘤的免疫性血小板減少性紫癜3例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳燁，白貝貝，朱紅，孫雪飛，白雪燕

免疫性血小板減少性紫癜；非何杰金氏淋巴瘤；自身免疫疾??；免疫增殖性疾病

免疫性血小板減少性紫癜(immune thrombocytopenic purpura, ITP)是由抗血小板自身抗體介導(dǎo)的血小板破壞增加和生成受抑所致，80%為原發(fā)性，20%為繼發(fā)性(secondary ITP, SITP)[1]。淋巴增殖性疾病是SITP的常見病因之一，慢性淋巴細(xì)胞白血病/小細(xì)胞淋巴瘤伴ITP最常見，而非何杰金淋巴瘤伴ITP(non-Hodgkin’s lymphoma-ITP，NHL-ITP)罕見，本文結(jié)合3例先于NHL的ITP和文獻(xiàn)報(bào)道，討論其臨床特征、診斷及治療。

1 病例介紹

例1.男，57歲。因反復(fù)皮膚紫癜1年，咯血1周于2006年2月收住北京安貞醫(yī)院。輔助檢查：血 WBC 5.3×109/L，RBC 4.84×109/L，Hb 141g/L，PLT 21×109/L；血小板相關(guān)抗體IgG(PAIgG) 28.1 ng/109PLT (<128 ng/107PLT)，PAIgA 0.3 ng/107PLT (<22 ng/109PLT )，PAIgM 46.3 ng/107PLT (<42 ng/109PLT)。骨髓涂片：全片共見巨核細(xì)胞69個(gè)，成熟障礙。淋巴結(jié)超聲：雙側(cè)頸部、腋下、腹股溝多發(fā)淋巴結(jié)腫大。入院診斷：ITP上呼吸道感染。給予潑尼松龍1 mg·kg-1·d-1治療，并建議患者行淋巴結(jié)活檢，未獲同意。經(jīng)治療血小板計(jì)數(shù)有所上升，維持(50～60)×109/L，4周后激素減量加服中藥。8個(gè)月后出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)增大，遂行淋巴結(jié)活檢：診斷NHL。最后診斷：NHL，III A，彌漫大B細(xì)胞型，伴ITP。

例2.女，53歲。因發(fā)現(xiàn)血小板減少于2007年8月收住北京安貞醫(yī)院。15個(gè)月前因右眼淚腺囊腫擬行手術(shù)，術(shù)前血常規(guī)檢查PLT 28×109/L，骨髓涂片：全片巨核細(xì)胞226個(gè)，顆粒型92%；診斷ITP，未行系統(tǒng)治療。輔助檢查：血 WBC 4.10×109/L，N 0.619，L 0.380，RBC 4.01×109/L，Hb 18.68 g/L，PLT 1.7×109/L。淋巴結(jié)超聲：雙側(cè)頸部、鎖骨上、腋窩、腹股溝多發(fā)淋巴結(jié)腫大。腹部超聲：脾11.7 cm×4.5cm，內(nèi)見多個(gè)低回聲區(qū)，較大者4.3 cm×1.9cm；少量腹水。入院診斷：(1)ITP；(2)淋巴結(jié)腫大原因待查。給予大劑量丙種球蛋白20g/d沖擊治療5d，血小板計(jì)數(shù)上升至125×109/L，后行左腹股溝淋巴結(jié)活檢術(shù)：NHL，濾泡細(xì)胞型。最后診斷：NHL，III A，濾泡細(xì)胞型，伴ITP。

例3.男，56歲。因體檢發(fā)現(xiàn)血小板減少于2009年4月收住北京天壇醫(yī)院。輔助檢查：WBC 5.13×109/L，N 0.699，L 0.300，RBC 3.89×109/L，Hb 110g/L，PLT 16×109/L。ESR 102 mm/h。骨髓穿刺涂片：漿細(xì)胞2.6%，可見雙核漿細(xì)胞。巨核細(xì)胞44個(gè)，成熟障礙。血IgM 30.5g/L，κ鏈3 410mg/dl，λ鏈99.9mg/dl。血漿免疫固定電泳：見IgM-κ型M蛋白。淋巴結(jié)超聲：雙側(cè)鎖骨上窩、右側(cè)頸部、左側(cè)腋窩及雙側(cè)腹股溝區(qū)探及多發(fā)淋巴結(jié)。腹部CT及MR：脾臟下緣有一欠規(guī)則軟組織密度影約45mm×135mm；腹部大血管周圍多個(gè)腫大淋巴結(jié)影；脾臟增大?？紤]：脾臟增大，左下腹占位病變，腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié)。初步診斷：ITP，淋巴增殖性疾病，淋巴瘤？漿細(xì)胞瘤？給予潑尼松龍1 mg·kg-1·d-1口服及丙種球蛋白0.4 g·kg-1·d-1治療，1周后PLT 105×109/L，1個(gè)月后激素逐漸減量。行右腹股溝淋巴結(jié)活檢：淋巴結(jié)良性病變。2個(gè)月后剖腹探查行淋巴結(jié)及腫物活檢：NHL，結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)B細(xì)胞型。最后診斷：NHL，III AE，結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)B細(xì)胞型，伴ITP。給予CHOP方案治療6個(gè)療程，達(dá)到完全緩解，期間維持血小板計(jì)數(shù)正常范圍。

2 討 論

NHL相關(guān)性ITP相當(dāng)罕見，發(fā)病率<2%，ITP可以早于淋巴瘤、同時(shí)或之后出現(xiàn)。一般認(rèn)為好發(fā)于老年人，男/女為1.75∶1，Hauswirth 等[2]收集32篇關(guān)于NHL-ITP文獻(xiàn)，共1 850例NHL，NHL-ITP 33例，平均發(fā)生率0.76%(0～1.8%)。國(guó)內(nèi)張運(yùn)濤等[3]報(bào)告NHL 456例，4例并發(fā)ITP，發(fā)生率0.88%。我們查閱1960～2012年P(guān)ubmed和medline有關(guān)NHL-ITP的文獻(xiàn)，先于NHL發(fā)生的ITP共13例[4～14]，男9例，女4例，年齡21～73(48.4±19.8)歲。結(jié)合本組3例，16例早于NHL發(fā)生的NHL-ITP患者，男性多于女性，約2.25∶1；30歲以下者3例，30～50歲者3例，50歲以上患者10例。

文獻(xiàn)報(bào)告多種類型NHL均可并發(fā)ITP[14]。本組3例早于NHL發(fā)生的NHL-ITP患者分別為彌漫大B細(xì)胞型、濾泡型及邊緣區(qū)型；文獻(xiàn)報(bào)告13例患者涉及小淋巴細(xì)胞型1例，黏膜相關(guān)淋巴組織細(xì)胞型 2例，T細(xì)胞型2例，彌漫大B細(xì)胞型2例，邊緣區(qū)型2例，另4例系早期文獻(xiàn)，未能進(jìn)行分類。

NHL-ITP血小板減少機(jī)制尚不清楚。部分與原發(fā)ITP發(fā)生相似，文獻(xiàn)報(bào)道33例NHL-ITP中，5例患者檢測(cè)血小板糖蛋白IIb/IIIA抗體，4例陽(yáng)性； 10例行PAIgG檢測(cè)，9例增高，支持淋巴瘤組織自身產(chǎn)生抗血小板抗體消耗血小板。腫瘤切除或受累部位放療，ITP均能得到緩解，也說(shuō)明淋巴瘤組織可能產(chǎn)生抗血小板抗體[14，15]，但這一機(jī)制目前無(wú)法解釋早于NHL發(fā)生的ITP。本組3例患者，1例血小板相關(guān)抗體輕度升高，1例出現(xiàn)單克隆IgM，提示機(jī)體存在異常的自身抗體或免疫球蛋白。

NHL-ITP的臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，約50%患者先于NHL發(fā)生[16]。文獻(xiàn)中13例患者，ITP診斷后最短2個(gè)月，最長(zhǎng)12年發(fā)生NHL，平均(29.8±45.0)個(gè)月。本組3例患者分別為2、8、15個(gè)月。ITP先于NHL發(fā)生，很難與特發(fā)性ITP鑒別。前者男性常見，后者女性更常見[17～19]。綜合16例先于NHL的ITP患者，男性明顯多于女性，因此對(duì)于男性ITP，尤其注意排除NHL。本組例1、例3，ITP過(guò)程中已出現(xiàn)淺表淋巴結(jié)輕度增大，未予以足夠的重視，可能延誤了淋巴瘤的及時(shí)診斷。例2初次淋巴結(jié)活檢未能確診，2個(gè)月后再次活檢才確診。

NHL-ITP目前尚缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。早于NHL發(fā)生的ITP，常常采用特發(fā)性ITP診斷標(biāo)準(zhǔn)；文獻(xiàn)報(bào)道的13例先于NHL的ITP，血小板計(jì)數(shù)不同程度降低；10例患者行骨髓涂片:均顯示巨核細(xì)胞增多，3例伴成熟障礙；7例檢查PAIgG,3例升高。NHL同時(shí)或病程中出現(xiàn)的血小板減少，因惡性淋巴細(xì)胞骨髓浸潤(rùn)或放化療的毒性作用、病毒感染等給診斷帶來(lái)困難。文獻(xiàn)中NHL-ITP采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)[19]：(1)血小板計(jì)數(shù)急劇下降；(2)骨髓巨核細(xì)胞數(shù)正?；蛟黾?，有成熟障礙；(3)近期無(wú)細(xì)胞毒藥物治療；(4)除外其他原因引起的血小板減少。

NHL-ITP目前無(wú)統(tǒng)一有效的治療方法，但不同于傳統(tǒng)或標(biāo)準(zhǔn)ITP治療，治療方案取決于NHL與ITP兩者之間的關(guān)系。一般認(rèn)為NHL診斷前的ITP對(duì)激素、大劑量免疫球蛋白和/或脾切除術(shù)等傳統(tǒng)ITP治療均有一定的反應(yīng)，但持續(xù)緩解時(shí)間較短；相反，NHL診斷后發(fā)生或同時(shí)診斷的ITP，對(duì)這些治療反應(yīng)差，手術(shù)去除淋巴瘤、腫瘤區(qū)放療或抗淋巴瘤的化學(xué)治療，可以獲得持續(xù)緩解[20～22]。13例先于NHL發(fā)生的ITP，分別應(yīng)用皮質(zhì)激素、脾切除、長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺治療，有效5例，無(wú)效2例，短期有效或部分有效6例。本組3例經(jīng)傳統(tǒng)ITP治療，均短期有效。最新報(bào)道采用促血小板生成素受體的激活劑romiplostim或eltrombopag，治療難治性或慢性ITP獲得突破，可快速提升血小板，并呈劑量依賴性，但需要長(zhǎng)期使用才能維持效果。Al-Nawakil 等[23]采用romiplostim挽救治療4例糖皮質(zhì)激素和靜脈注射丙種球蛋白治療無(wú)效的NHL-ITP，3例患者血小板計(jì)數(shù)快速升至正常，為NHL-ITP患者的治療提供了新的治療思路。

人們關(guān)注淋巴瘤與自身免疫已10多年，但NHL-ITP仍沒有引起人們足夠的重視。提高臨床醫(yī)師對(duì)NHL-ITP臨床特點(diǎn)、診斷及治療的認(rèn)識(shí)，有助于先于NHL的ITP及時(shí)診斷，避免漏診、誤診及選擇合理的治療手段。

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100050 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院血液科(陳燁、白貝貝)；北京天壇醫(yī)院血液科(朱紅、孫雪飛、白雪燕)

10.3969/ j.issn.1671-6450.2014.02.035

2013-08-13)