郭宏偉，汪小紅，劉濤生，劉迪龑

論著·臨床

前列地爾注射液對(duì)2型糖尿病早期視網(wǎng)膜病變患者 血清VEGF和NES的影響

郭宏偉，汪小紅，劉濤生，劉迪龑

目的觀察前列地爾注射液治療2型糖尿病早期視網(wǎng)膜病變的臨床療效及對(duì)患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和內(nèi)抑素(NES)的影響。方法將2型糖尿病非增殖性視網(wǎng)膜病變患者98例隨機(jī)分為觀察組50例、對(duì)照組48例。對(duì)照組予以常規(guī)治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加用前列地爾注射液10μg 靜脈滴注，每天1次，14 d為1個(gè)療程。觀察2組患者的臨床療效和病變分級(jí)，以及治療前后部分生化和血凝指標(biāo)、VEGF、NES的變化，并予以比較。結(jié)果(1)經(jīng)過治療，觀察組總有效率為92.0%高于對(duì)照組的70.8%，且觀察組III期、IV期病例數(shù)明顯少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(2)2組患者血清NES均明顯高于治療前，觀察組D-D、ET-1、TC、TG、LDL-C、FPG、HbA1c、hs-CRP、VEGF則明顯低于治療前，而對(duì)照組除LDL-C外，上述指標(biāo)亦低于治療前(P<0.01)，且觀察組TC、LDL-C、HbA1c、hs-CRP、VEGF、NES等指標(biāo)的改變較對(duì)照組更為明顯(P<0.01)。結(jié)論前列地爾注射液可用于治療2型糖尿病早期視網(wǎng)膜病變，并推測(cè)其尚有延緩疾病進(jìn)展的作用。

前列地爾；糖尿病，2型；早期視網(wǎng)膜病變；VEGF；NES

糖尿病視網(wǎng)膜病(DR)是糖尿病微血管病變的重要表現(xiàn)，也是失明的主要原因之一。非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變是該病的早期階段，嚴(yán)格控制血糖，適當(dāng)予以藥物或理化手段進(jìn)行干預(yù)，可能會(huì)延緩或推遲DR的發(fā)生與發(fā)展[1]。近年來，我科應(yīng)用前列地爾注射液治療2型糖尿病早期視網(wǎng)膜病變療效尚滿意，且外周血血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及內(nèi)抑素(NES)變化顯著，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2010年6月—3013年1月我院內(nèi)分泌科診治2 型糖尿病非增殖性視網(wǎng)膜病變患者98例，均符合2006年WHO 糖尿病診斷分型標(biāo)準(zhǔn)[2], 根據(jù)眼底檢查及熒光血管造影確診為I～I(xiàn)II期DR；排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦卒中；(2)缺血性心臟病；(3)外周血管病；(4)腎病綜合征；(5)高滲綜合征和嚴(yán)重屈光間質(zhì)渾濁。入組前停用可能影響凝血及血液流變學(xué)的藥物1 周。98例患者隨機(jī)分為2組：觀察組50例(96眼)，男28例，女，22例；年齡48～73(61.7±6.1)歲；糖尿病病程8～17(13.5±3.1)年，HbA1c7.8～13.5(10.2±2.5)%；I期12例，II期23例，III期15例。對(duì)照組48例(92眼)，男29例，女19例；年齡46～69(58.5±5.8)歲；糖尿病病程7～16(12.9±3.1)年，HbA1c7.6～13.2(10.2±2.4)%；I期13例，II期22例，III期13例。 2組患者的性別、年齡、糖尿病病程、HbA1c、視網(wǎng)膜病變分期等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 2組均予以控制血糖、抗血小板聚集、調(diào)脂等處理。有高血壓者口服降壓藥物尤其是ACEI或ARB類降壓藥治療。對(duì)照組給予維生素B1、維生素C、甲鈷胺、血塞通片等治療；觀察組在此基礎(chǔ)上以前列地爾注射液(哈藥集團(tuán)生物工程有限公司生產(chǎn))10μg加0.9%氯化鈉注射液250ml靜脈滴注，1次/d，均14 d為1個(gè)療程。

1.3 VEGF及NES觀測(cè) 所有患者均于治療前、后分別采集清晨空腹靜脈血10ml，在30min內(nèi)低溫離心10min分離血清，其中5ml于-70℃冰箱內(nèi)保存待檢，用酶聯(lián)免疫法(ELISA)檢測(cè)VEGF及NES, 試劑盒分別購(gòu)自北京中杉金僑生物工程有限公司和Santa Cruze公司，具體操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。剩余血清于當(dāng)日作部分生化指標(biāo)以及D-D、ET-1檢測(cè)。生化指標(biāo)采用羅氏生化分析儀(PP800)進(jìn)行檢測(cè)，使用羅氏專用試劑。D-D采用免疫比濁法測(cè)定，ET-1采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定。

1.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[3]顯效: 視力提高4 行以上，或恢復(fù)至1.0以上, 或恢復(fù)發(fā)病前視力, 眼底視網(wǎng)膜出血、滲出、水腫、微血管瘤及熒光造影滲漏點(diǎn)3 項(xiàng)以上明顯減輕; 血管直徑擴(kuò)張10%以上。有效: 視力提高2 行以上; 眼底各項(xiàng)病變2項(xiàng)以上明顯減輕; 血管直徑擴(kuò)張5%以上。無效: 以上各項(xiàng)檢查結(jié)果未見改善, 甚至病情加重。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 療效比較 觀察組總有效率為92.0%，高于對(duì)照組的70.8%(P<0.05)。見表1。

2.2 視網(wǎng)膜病變分期比較 經(jīng)過治療，觀察組III期、IV期病例數(shù)明顯少于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表1 2組患者臨床療效比較 [例(%)]

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

表2 2組患者治療后視網(wǎng)膜病變分期的比較 [例(%)]

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 治療前2組部分生化指標(biāo)、VEGF以及NES比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組患者血清NES均明顯高于治療前，觀察組血清D-D、ET-1、TC、TG、LDL-C、FPG、HbA1c、hs-CRP、VEGF均明顯低于治療前，而對(duì)照組除LDL-C外，上述指標(biāo)亦低于治療前，且觀察組TC、LDL-C、HbA1c、hs-CRP、VEGF、NES等指標(biāo)的改變較對(duì)照組更為明顯(P均<0.01)。見表3。

表3 2組患者治療前后部分生化指標(biāo)、VEGF以及NES變化比較

注：與治療前比較，*P<0.01；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.01

2.4 不良反應(yīng) 觀察組患者訴注射部位血管疼痛6例，經(jīng)對(duì)癥及調(diào)整輸液速度處理，癥狀消失，未影響治療和觀察。

3 討 論

DR是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一, 其發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)和糖尿病病程延長(zhǎng)而增加。 糖尿病病史超過10年者，半數(shù)以上有DR。DR 是成年人失明的重要原因[3]。DR 按眼底改變分為非增殖型和增殖型2類: 非增殖型為病變?cè)缙? 局限于視網(wǎng)膜內(nèi), 表現(xiàn)為微血管瘤、出血硬性和軟性滲出物、視網(wǎng)膜動(dòng)脈和靜脈病變; 增殖型病變至少有部分伸延超過內(nèi)界膜, 出現(xiàn)新生血管是本型的標(biāo)志[4]。

DR發(fā)病機(jī)制復(fù)雜, 長(zhǎng)期慢性高血糖是其發(fā)病基礎(chǔ)。持續(xù)的高血糖環(huán)境會(huì)使血視網(wǎng)膜屏障在DR 發(fā)病早期即被破壞, 具體表現(xiàn)為: 微血管內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接松弛, 通透性增加, 毛細(xì)血管基底膜增厚微血管硬度增加; 包繞在毛細(xì)血管周圍的周細(xì)胞消失, 毛細(xì)血管壁形成氣球樣變的空洞; 內(nèi)皮細(xì)胞過度增殖, 導(dǎo)致毛細(xì)血管閉塞、小出血以及脂質(zhì)沉積(硬性滲出)，最終視網(wǎng)膜微血管細(xì)胞結(jié)構(gòu)完全喪失并出現(xiàn)毛細(xì)血管的無細(xì)胞化。非增殖性DR 一旦進(jìn)展, 過渡至增殖性DR, 最終會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離和失明[5]。

前列地爾注射液是一種將前列地爾包裹在脂微球中的載體制劑，其可通過激活腺苷酸環(huán)化酶，使血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平升高，同時(shí)抑制血栓素A2(TXA2)的釋放，達(dá)到抑制血小板聚集、抗炎和防止血栓形成的目的[6～9]。高焱莎等[10]研究表明前列地爾注射液有良好的降脂作用，主要表現(xiàn)在降低TC和LDL-C等方面。前列地爾注射液的脂微球屏障可保護(hù)PGE1，抑制其在肺內(nèi)滅活，可減少藥物對(duì)血管的刺激，使藥物存留體內(nèi)時(shí)間延長(zhǎng)[11]。

本研究觀察組患者聯(lián)合使用前列地爾注射液治療后，III期、IV期病例數(shù)明顯少于對(duì)照組，且治療總有效率明顯高于后者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明該藥可以用于治療DR。不僅如此，觀察組治療后TC、LDL-C、hs-CRP等指標(biāo)明顯低于治療前和同期對(duì)照組，說明前列地爾注射液在調(diào)節(jié)膽固醇代謝和抗炎方面有一定優(yōu)勢(shì)。 尤其是觀察組患者治療后2種細(xì)胞因子VEGF和NES較治療前和同期對(duì)照組均有改善，證實(shí)與DR的進(jìn)展密切相關(guān)。

VEGF由視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、視網(wǎng)膜毛細(xì)血管周細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、Muller 細(xì)胞及神經(jīng)節(jié)細(xì)胞產(chǎn)生。它能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)新生血管形成，是視網(wǎng)膜黃斑水腫、視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜新生血管生成的重要刺激因子[12]。研究顯示VEGF在DR的進(jìn)展中扮演重要角色[13]。缺血、缺氧、糖基化終末產(chǎn)物、血管緊張素II等是刺激VEGF 分泌的重要因素[14]。本研究2組患者經(jīng)過治療，外周血VEGF均低于治療前，可能與規(guī)范的降糖與調(diào)脂治療能減少糖基化終末產(chǎn)物，ACEI和ARB類降壓藥物可以減少血管緊張素II生成等有關(guān)。而觀察組治療后VEGF較之對(duì)照組進(jìn)一步降低，推測(cè)與前列地爾注射液改善視網(wǎng)膜微血管的血液循環(huán)，糾正其缺血、缺氧，減少后者刺激VEGF生成有關(guān)。

NES是內(nèi)源性抑血管生長(zhǎng)因子，它不僅特異性抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移，還能抑制VEGF誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移，從而抑制血管新生[15]。研究表明，VEGF與NES的分泌失衡在糖尿病微血管病變的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用[16]。本研究2組患者經(jīng)過治療，外周血NES均明顯升高，說明經(jīng)過及時(shí)與規(guī)范治療，VEGF與NES的分泌失衡可以被糾正。而且前列地爾注射液?jiǎn)嗡幙赡芫途邆浯俗饔谩?/p>

總之，前列地爾注射液可用于治療2型糖尿病早期視網(wǎng)膜病變，并推測(cè)其尚有改善VEGF與NES的分泌失衡，延緩疾病進(jìn)展的作用。

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EffectofalprostadilinjectiononserumVEGFandNESinpatientswithearlystagetype2diabeticretinopathy

GUOHongwei,WANGXiaohong,LIUTaosheng,LIUDiyan.

ThirdDepartmentofInternalMedicine,WuchangHospitalofWuhanCity,Wuhan430063,China

ObjectiveTo compare the clinical efficacy of alprostadil injection in treatment of early diabetic retinopathy in type 2 diabetes mellitus, and observe the effect on serum VEGF and NES.Methods98 cases of type 2 diabetes mellitus patients with non-proliferative retinopathy were randomly divided into observation group(n=50) and control group(n=48). The control group was given conventional treatment, the observation group added alprostadil injection 10ug intravenous infusion, once a day for 14 d. The clinical efficacy and serum VEGF ,NES changes in 2 groups were observed before and after treatment.Results(1) In observation group, the total effective rate was higher than that in control group(92.% vs.70.8%), and patients of stage III ,IV were obviously less than control group(P<0.05). (2) After treatment,serum level of NES were higher, D-D,ET-1,TG,TC,LDL-C,FPG,HbA1c,hs-CRP and VEGF were lower than those before treatment(except LDL-C in control group), there were significant difference(P<0.05), and the changes of TC,HbA1c,hs-CRP,VEGF and NES in observation group was more obvious than control group(P<0.01).ConclusionAlprostadil injection can be used in the treatment of early diabetic retinopathy in type 2 diabetes mellitus, and could postpone the disease progression.

Alprostadil; Diabetes,type 2;Early retinopathy; VEGF; NES

430063 武漢市武昌醫(yī)院內(nèi)三科

劉迪龑，E-mail:15327136558@163.com

10.3969/ j.issn.1671-6450.2014.02.015

2013-08-27)