魏崢嶸，梅思靜，張兆輝

薈萃分析

阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫在缺血性卒中二級(jí)預(yù)防中療效及安全性的Meta分析

魏崢嶸，梅思靜，張兆輝

目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林及雙嘧達(dá)莫在缺血性卒中二級(jí)預(yù)防中的療效及安全性。方法檢索PUBMED、Cochrane Database of Systematic Reviews、EMBASE、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)中關(guān)于聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林及雙嘧達(dá)莫進(jìn)行卒中二級(jí)預(yù)防的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，同時(shí)對(duì)納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格篩選，對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究采用Revman 5.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入5篇符合標(biāo)準(zhǔn)的RCT，包括腦梗死或TIA患者8 619例，治療組(聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和雙嘧達(dá)莫)4 315例，對(duì)照組(單用阿司匹林)4 304例。Meta分析結(jié)果顯示：聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和雙嘧達(dá)莫進(jìn)行卒中二級(jí)預(yù)防與單用阿司匹林相比，顯著降低卒中復(fù)發(fā)率(OR=0.84，95%CI 0.73～0.97，P=0.02)及缺血事件發(fā)生率(OR=0.80，95%CI 0.69～0.92，P=0.002)，而主要出血發(fā)生率(OR=0.91，95%CI 0.73～1.14，P=0.41)和病死率(OR=0.90，95%CI 0.78～1.04，P=0.16)無(wú)明顯差異。結(jié)論與單用阿司匹林相比，聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林及雙嘧達(dá)莫進(jìn)行卒中二級(jí)預(yù)防，能顯著降低卒中復(fù)發(fā)率、缺血事件發(fā)生率，且不增加出血發(fā)生率和病死率。

卒中，缺血性；阿司匹林；雙嘧達(dá)莫；二級(jí)預(yù)防；Meta分析

腦梗死是中老年人的常見(jiàn)病、多發(fā)病，其發(fā)病率、致死率、致殘率高，嚴(yán)重危害中老年人健康。腦梗死后30d病死率約8%，1年病死率22%，5年病死率45%[1]。腦梗死后5年累積復(fù)發(fā)率約30%，約為正常人群的9倍，其中首次發(fā)病后第1年復(fù)發(fā)率最高，約13%，是正常人群發(fā)病率的15倍[2～4]。因此腦梗死或TIA后進(jìn)行卒中二級(jí)預(yù)防至關(guān)重要。阿司匹林作為抗血小板藥物廣泛用于卒中二級(jí)預(yù)防，但阿司匹林作用有限，僅能夠預(yù)防13%～22%的血管事件[5，6]。多種抗血小板藥物聯(lián)用，是否更能減少卒中復(fù)發(fā)，其安全性如何，是否增加出血風(fēng)險(xiǎn)，未能有明確結(jié)果。1996年歐洲卒中預(yù)防研究(ESPS2)顯示，與單用阿司匹林相比，聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和雙嘧達(dá)莫進(jìn)行卒中二級(jí)預(yù)防更有效[7]。為了解阿司匹林、雙嘧達(dá)莫聯(lián)合應(yīng)用對(duì)比單用阿司匹林預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的療效和安全性，筆者檢索相關(guān)文獻(xiàn)，應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1 資料與方法

1.1 檢索方法 以“阿司匹林”“雙嘧達(dá)莫”“腦梗死”“TIA”為關(guān)鍵詞檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。以英文關(guān)鍵詞“aspirin”“dipyridamole”“cerebral ischemia stroke”“TIA”為關(guān)鍵詞檢索PUBMED、Cochrane Database of Systematic Reviews、EMBASE，末次檢索時(shí)間為2013年7月，并對(duì)納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行追蹤檢索。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)：納入研究對(duì)象均為腦梗死或TIA患者，應(yīng)用抗血小板預(yù)防卒中復(fù)發(fā)，試驗(yàn)組為聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和雙嘧達(dá)莫，對(duì)照組單用阿司匹林，主要觀察指標(biāo)包括卒中復(fù)發(fā)率、缺血事件發(fā)生率、主要出血發(fā)生率、病死率。符合上述條件的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)均被納入研究。

1.2.2 文獻(xiàn)的排除標(biāo)準(zhǔn)：非隨機(jī)對(duì)照研究，觀察性研究，試驗(yàn)組為單用阿司匹林、雙嘧達(dá)莫、或其他抗血小板藥物聯(lián)用，或?qū)φ战M為空白對(duì)照，文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不全或無(wú)法獲得全文均被排除。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量和評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions推薦的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]，對(duì)每篇RCT質(zhì)量進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià)：(1)隨機(jī)序列的產(chǎn)生是否充分；(2)是否分配隱藏；(3)是否采用雙盲；(4)是否報(bào)道退出或失訪及其原因；(5)是否采用意向治療分析；(6)是否分析基線可比性。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，文獻(xiàn)質(zhì)量分3級(jí)：A級(jí)，完全滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏移可能性?。籅級(jí)，部分滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏移可能性為中度；C級(jí)，完全不滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏移可能性大。

1.4 資料提取 仔細(xì)閱讀納入研究全文后提取數(shù)據(jù)，即研究的基本資料，包括樣本的入選標(biāo)準(zhǔn)和樣本量、研究對(duì)象基本資料、分配方法、干預(yù)措施、結(jié)局的觀察指標(biāo)等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Revman 5.0軟件對(duì)提取的納入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。首先采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性分析：若P>0.1，I2<50%，即多個(gè)納入研究具有同質(zhì)性，則選用固定效應(yīng)模型分析，統(tǒng)計(jì)方法選用Mantel-Haenszel法[9]；若P<0.1，I2≥50%，各研究存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，但無(wú)臨床異質(zhì)性或無(wú)臨床意義，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型，統(tǒng)計(jì)方法選用DerSimonian-Laird法[10]。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn) 本研究初步檢索出相關(guān)文獻(xiàn)591篇，均為英文文獻(xiàn)，瀏覽文獻(xiàn)摘要后選出大致符合納入標(biāo)準(zhǔn)的全文文獻(xiàn)45篇，仔細(xì)閱讀全文，排除不符合條件者，最終納入5篇符合標(biāo)準(zhǔn)的RCT文獻(xiàn)。

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 5篇納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)均為A級(jí)，具有評(píng)價(jià)指標(biāo)和結(jié)果。見(jiàn)表1。

表1 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 研究特征 綜合5篇納入RCTs，共包括8 619例腦梗死或TIA患者，治療組(聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和雙嘧達(dá)莫，簡(jiǎn)稱AD組)4 315例，對(duì)照組(單用阿司匹林，簡(jiǎn)稱A組)4 304例。見(jiàn)表2。

2.4 聯(lián)用阿司匹林及雙嘧達(dá)莫在缺血性卒中二級(jí)預(yù)防中療效和安全性

2.4.1 卒中復(fù)發(fā)率：5篇RCTs共8 619例，AD組4 315例，其中卒中復(fù)發(fā)369例；A組4 304例，卒中復(fù)發(fā)431例。各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.17，I2=38%)，選擇固定效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：AD組卒中復(fù)發(fā)率低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.84，95%CI 0.73～0.97，P=0.02)。見(jiàn)圖1。

表2 納入研究特征 (例)

圖1 AD組與A組卒中復(fù)發(fā)率的Meta分析

2.4.2 缺血事件發(fā)生率：3篇RCTs共7 329例，AD組3 665例，其中缺血事件發(fā)生403例；A組3 664例，缺血事件491例。各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.21，I2=36%)，選擇固定效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：AD組卒中缺血事件發(fā)生率低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.80，95%CI 0.69～0.92，P=0.002)。見(jiàn)圖2。

圖2 AD組與A組缺血事件發(fā)生率的Meta分析

2.4.3 主要出血發(fā)生率：5篇RCTs共8 619例，AD組4 315例，其中主要出血159例；A組4 304例，主要出血173例。各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.39，I2=4%)，選擇固定效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：AD組與A組出血發(fā)生率無(wú)明顯差異(OR=0.91，95%CI 0.73～1.14，P=0.41)。見(jiàn)圖3。

圖3 AD組與A組主要出血發(fā)生率的Meta分析

2.4.4 病死率：5篇RCTs共8 619例，AD組4 315例，其中病死416例；A組4 304例，病死456例。各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.15，I2=40%)，選擇固定效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：AD組與A組病死率無(wú)明顯差異(OR=0.90，95%CI 0.78～1.04，P=0.16)。見(jiàn)圖4。

3 討 論

目前已有多個(gè)研究阿司匹林、雙嘧達(dá)莫聯(lián)用預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的試驗(yàn)，其中：1983年的AICLA研究和1985年的ACCOGS研究顯示兩藥聯(lián)用并不優(yōu)于單用阿司匹林[11，12]；1996年Diener等[7]研究顯示兩藥聯(lián)用明顯優(yōu)于安慰劑；2006年Halkes等[13]研究顯示阿司匹林、雙嘧達(dá)莫優(yōu)于阿司匹林或雙嘧達(dá)莫任何一種藥物的單用；Bath等[16]研究顯示阿司匹林與雙嘧達(dá)莫聯(lián)用效果等同于氯吡格雷。2011年在日本完成的JASAP研究顯示，阿司匹林與雙嘧達(dá)莫聯(lián)用在減少卒中復(fù)發(fā)方面并不明顯優(yōu)于單用阿司匹林[14]。關(guān)于其他抗血小板藥物的聯(lián)用方式，如MATCH研究，結(jié)果顯示阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)用，在減少卒中復(fù)發(fā)方面并無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，且長(zhǎng)期服用還增加出血事件發(fā)生率[17]，所以本研究未納入此兩藥聯(lián)用。

圖4 AD組與A組病死率的Meta分析

本Meta分析結(jié)果表明：阿司匹林、雙嘧達(dá)莫聯(lián)用與單用阿司匹林相比，能顯著降低卒中復(fù)發(fā)率、缺血事件發(fā)生率，且當(dāng)口服抗血小板治療達(dá)1年以上時(shí)，主要出血事件發(fā)生率無(wú)明顯差異，但聯(lián)用在降低病死率方面亦與單用阿司匹林相似。在一些國(guó)家，已有指南推薦緩釋雙嘧達(dá)莫+阿司匹林聯(lián)用作為腦卒中二級(jí)預(yù)防的有效治療藥物，如2010年AHA/ASA更新的腦梗死或TIA后卒中二級(jí)預(yù)防推薦阿司匹林、雙嘧達(dá)莫聯(lián)用優(yōu)于單用阿司匹林[18]。然而中國(guó)的卒中預(yù)防指南并未推薦阿司匹林、雙嘧達(dá)莫聯(lián)用作為有腦梗死或TIA病史患者的常規(guī)治療。所以本Meta分析旨在判定阿司匹林、雙嘧達(dá)莫聯(lián)用成為卒中預(yù)防的另一選擇。

5個(gè)納入研究中，2個(gè)研究均得出阿司匹林、雙嘧達(dá)聯(lián)用優(yōu)于單用阿司匹林，其卒中復(fù)發(fā)率、缺血事件發(fā)生率均低于后者，且出血事件兩者差異不顯著[7，13]。3個(gè)研究未得出類似結(jié)果，可能是由于這些研究樣本量較少，權(quán)重低導(dǎo)致[11，12，14]。各研究中使用的雙嘧達(dá)莫?jiǎng)┬筒煌渌幬镄Ч嗖煌?，亦能影響研究結(jié)果。各研究中阿司匹林、雙嘧達(dá)莫的用量不同，也能影響研究結(jié)果。由于雙嘧達(dá)莫的頭痛不良反應(yīng)發(fā)生率高，患者依從性低，未能完成研究，也能影響結(jié)果。因此，盡管本研究得出阿司匹林、雙嘧達(dá)莫聯(lián)用優(yōu)于單用阿司匹林的結(jié)果，但未來(lái)仍需進(jìn)行大樣本、藥物劑型用法規(guī)范的臨床試驗(yàn)。

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Meta-analysisofefficacyandsafetyofaspirinanddipyridamoleinthesecondarypreventionofischemicstroke

WEIZhengrong,MEISijing,ZHANGZhaohui.

DepartmentofNeurology,People'sHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,ChinaCorrespondingauthor:ZHANGZhaohui,E-mail:weizr0106@163.com

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of combination therapy of aspirin and dipyridamole in secondary prevention of ischemia stroke.MethodsRetrieval PUBMED, Cochrane Database of Systematic Reviews, EMBASE, CNKI, found articles about conducted randomized controlled trials of combination of aspirin and dipyridamole in the secondary prevention of stroke, while the included literature references were screened according to inclusion rigorous screening and exclusion criteria, the study met the inclusion criteria for the use of Revman 5.0Meta-analysis software.ResultsA total of five sub-standard RCT, including 8 619patients with cerebral infarction or TIA, treated group (combination of aspirin and dipyridamole) of 4 315patients, 4 304 cases in the control group (aspirin alone). Meta-analysis showed that: the combination of aspirin and dipyridamole conduct secondary prevention of stroke compared with aspirin alone, significantly reduces the recurrence rate of stroke (OR = 0.84, 95% CI 0.73-0.97,P=0.02) and lack of blood event rate (OR= 0.80, 95% CI 0.69-0.92,P= 0.002), whereas the incidence of major bleeding (OR = 0.91, 95% CI 0.73-1.14,P=0.41) and mortality (OR = 0.90, 95% CI 0.78-1.04,P=0.16) showed no significant difference.ConclusionCompared with aspirin alone, the combination of aspirin and dipyridamole conduct secondary prevention of stroke, can significantly reduce the recurrence rate of stroke and the incidence of ischemic events without increasing the incidence of bleeding and mortality.

Cerebral stroke,ischemic; Aspirin; Dipyridamole; Secondary prevention; Meta-analysis

430060 武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

張兆輝，E-mail:weizr0106@163.com

10.3969/ j.issn.1671-6450.2014.02.028

2013-10-15)