姜黃素的藥動(dòng)學(xué)特征及劑型改造研究進(jìn)展

田 芳，胡晉紅

(第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200433)

姜黃素(curcumin)是從郁金、姜黃、莪術(shù)等姜科植物中提取的一種酚類化合物，具有廣泛的藥理作用，如抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抑制血小板聚集、降血脂等[1], 對(duì)嚙齒類動(dòng)物和人體毒副作用很小。Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明，即使每天口服12 g的姜黃素病人也可耐受。但是，由于姜黃素穩(wěn)定性差、體內(nèi)難吸收、易代謝等缺點(diǎn)，在臨床上還未被很好地使用。針對(duì)這些問(wèn)題，人們對(duì)姜黃素研究的重點(diǎn)是進(jìn)行劑型改造以提高其生物利用度。

1 姜黃素的藥動(dòng)學(xué)特征

藥動(dòng)學(xué)特征主要反映機(jī)體對(duì)藥物處置的動(dòng)態(tài)變化，包括藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄，特別是血藥濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律。姜黃素的藥動(dòng)學(xué)研究對(duì)姜黃素的制劑改造、提高藥效、降低毒性、給藥方案設(shè)計(jì)等均具有重要的指導(dǎo)意義和參考價(jià)值，同時(shí)也可為姜黃素的臨床合理用藥提供依據(jù)。

1.1 姜黃素的吸收 Wahlstr?m等[2]用SD大鼠研究了姜黃素的吸收、分布和代謝。結(jié)果大鼠灌胃1 g/kg的姜黃素，約75%以原形經(jīng)糞便排出，尿中的排泄可忽略不計(jì)，同時(shí)血漿含量和膽汁排泄量顯示姜黃素經(jīng)腸道吸收較差。在體外實(shí)驗(yàn)中，該作者分別從組織水平和細(xì)胞水平上驗(yàn)證了這一結(jié)論。當(dāng)姜黃素加入到離體肝組織灌流液時(shí)，姜黃素迅速逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)至膽汁，最終被代謝。離體的肝細(xì)胞懸浮液能在30 min內(nèi)將90%姜黃素代謝完全。此研究結(jié)果表明，姜黃素灌胃給藥不易吸收，絕大多數(shù)姜黃素以原形經(jīng)糞便排出體外,體內(nèi)生物利用度低。

Ravindranath等[3]給大鼠灌胃400 mg的姜黃素，結(jié)果顯示約60%被吸收，但心臟的血液中未檢測(cè)出其存在，灌胃后15 min～24 h，門(mén)靜脈血中只有痕量的姜黃素。在另一組實(shí)驗(yàn)中，該作者采用同位素標(biāo)記的方法，以生物樣品中放射性標(biāo)記物占給藥量的百分比為檢測(cè)指標(biāo)，考察了姜黃素灌胃后在體內(nèi)的吸收、分布和代謝。發(fā)現(xiàn)當(dāng)給予低、中、高(10、80、400 mg)三種劑量的姜黃素后，其吸收百分比分別為(65.5±7.6)%、(66.0±3.3)%和(60.4±8.9)%，在給藥后的0.5～24 h內(nèi)姜黃素在血液中的含量基本恒定，分別為給藥量的11%、5%和10%[4]。以上研究結(jié)果表明，在10～400 mg劑量范圍內(nèi)，雖然姜黃素灌胃后的吸收百分比可達(dá)60%以上，但血液中姜黃素的含量較低。

Pan等[5]對(duì)比了姜黃素經(jīng)灌胃和腹腔注射兩種方式給藥后在6～7周齡雌性BALB/c小鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征。給小鼠灌胃1.0 g/kg后15 min，血漿中姜黃素濃度約為0.13 μg/ml，1 h后姜黃素含量達(dá)峰濃度(cmax)0.22 μg/ml，隨后6 h血藥濃度迅速降至檢測(cè)限以下。腹腔給藥(0.1 g/kg)后15 min達(dá)cmax2.25 μg/ml，1 h后血藥濃度迅速降至一穩(wěn)態(tài)濃度。該研究表明，腹腔注射給藥優(yōu)于灌胃給藥，姜黃素灌胃給藥不易吸收，血藥濃度低。其他研究者在實(shí)驗(yàn)中也得出了類似的結(jié)論，如Yang等[6]研究姜黃素在SD大鼠體內(nèi)的吸收時(shí)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)以10 mg/kg的劑量靜脈注射姜黃素時(shí)，血漿中姜黃素的cmax為(0.36±0.05) μg/ml，而灌胃500 mg/kg姜黃素時(shí)，血漿中姜黃素的cmax僅為(0.06±0.01) μg/ml。

Perkins等[7]以8周齡的C57Bl/6J Min/+小鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，分別灌胃給予不含姜黃素的RM3(含64%的谷類物質(zhì)、16.5%的植物蛋白、2%的黃豆油、15%的動(dòng)物蛋白、2.5%的補(bǔ)充物質(zhì))，和含有0.1%、0.2%、0.5%姜黃素的RM3，平行飼養(yǎng)一周后測(cè)定小鼠體內(nèi)姜黃素的含量。結(jié)果顯示，無(wú)論給藥劑量高低，姜黃素在血漿中的含量均在檢測(cè)限周圍，約為5 pmol/ml。當(dāng)給藥量從0.2%增加到0.5%時(shí)，小腸黏膜中姜黃素含量從(39±9) nmol/g增加至(240±69) nmol/g，結(jié)腸黏膜中姜黃素含量從(15±9) nmol/g增加至(715±448) nmol/g，而糞便中排泄量從(3770±1246) nmol/g降至(3186±2411) nmol/g。這一研究結(jié)果表明，增加姜黃素的口服劑量可增加其在腸道黏膜中的含量，血漿中姜黃素的含量不會(huì)隨給藥劑量的增加而增加，姜黃素經(jīng)腸道吸收入血的量較少，口服生物利用度低。

1.2 姜黃素的組織分布 藥物吸收后，其在體內(nèi)的分布主要取決于藥物與血漿蛋白質(zhì)的結(jié)合率、各器官血流量、組織親和力、體液pH值、藥物的理化性質(zhì)及血-腦屏障等因素。對(duì)姜黃素進(jìn)行組織分布研究不但有利于了解其濃度高、蓄積多的組織和器官，同時(shí)為其藥效學(xué)研究提供理論依據(jù)。Ravindranath等[3]發(fā)現(xiàn)，大鼠灌胃400 mg姜黃素后，只有微量存在于肝臟和腎臟。給藥后30 min，90%的姜黃素存在于大鼠的胃和小腸，24 h后僅有1%剩余在胃腸。同時(shí)該研究者用放射性同位素標(biāo)記的方法研究了低、中、高(10、80、400 mg)三種劑量的姜黃素經(jīng)灌胃后在大鼠體內(nèi)的組織分布。發(fā)現(xiàn)給藥后姜黃素存在于大鼠的血液、肝臟和腎臟，其中高劑量組的組織含量最高，其在血液、肝臟和腎臟的最大含量分別占給藥量的14%、5.7%、6%[4]。這一研究結(jié)果表明，姜黃素經(jīng)灌胃后吸收入血，通過(guò)全身血液循環(huán)首先被運(yùn)送到血運(yùn)豐富的器官，但含量較低。

Perkins等[7]用C57Bl/6J Min/+小鼠研究了姜黃素的組織分布。實(shí)驗(yàn)中首先給予小鼠含0.2%姜黃素的日常飲食，一周后單獨(dú)給予姜黃素，持續(xù)16 d后停止給藥。結(jié)果停藥后的3～6 h,姜黃素在組織中的含量迅速降至無(wú)法測(cè)量的水平。另一組實(shí)驗(yàn)中，給小鼠腹腔注射14C標(biāo)記的姜黃素100 mg/kg，結(jié)果顯示，給藥后在大部分組織臟器中均可檢測(cè)到姜黃素，其中以腸黏膜、肝臟和腎臟的含量最多，心、肺組織次之，腦中含量最少。這些組織中的藥物濃度在達(dá)到cmax后的4 h內(nèi)迅速降至cmax的20%～33%。研究結(jié)果顯示，與口服給藥相比，經(jīng)腹腔注射的姜黃素被吸收入血，到達(dá)各器官后迅速達(dá)到cmax，隨后降至一穩(wěn)態(tài)濃度。

1.3 姜黃素的代謝 藥物代謝反應(yīng)從根本上分為兩個(gè)過(guò)程，即在藥物分子上產(chǎn)生結(jié)構(gòu)改變的反應(yīng)和結(jié)合反應(yīng)，也稱Ⅰ相反應(yīng)和Ⅱ相反應(yīng)。肝臟作為機(jī)體的主要代謝器官，在姜黃素的體內(nèi)代謝中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。Pan等[5]用葡糖醛酸糖苷酶水解血漿樣品時(shí)發(fā)現(xiàn)，血漿中的姜黃素99%是以葡萄糖醛酸結(jié)合物的形式存在。同時(shí)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，姜黃素-葡萄糖苷酸、二氫姜黃素-葡萄糖苷酸、四氫姜黃素-葡萄糖苷酸以及四氫姜黃素是姜黃素在體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物。Asai等[8]采用HPLC和LC-MS法研究發(fā)現(xiàn)，大鼠灌胃姜黃素后，在體內(nèi)多種酶的作用下，大部分代謝為葡萄糖醛酸化物和硫酸化物，這些代謝產(chǎn)物在灌胃后1 h達(dá)到cmax。Hoehle等[9]的研究結(jié)果顯示，在大鼠肝組織中,姜黃素在醇脫氫酶作用下主要發(fā)生脫氫的Ⅰ相還原反應(yīng)，還原產(chǎn)物主要有四氫姜黃素、六氫姜黃素和八氫姜黃素。姜黃素在肝臟的脫氫產(chǎn)物具有性別差異，雄鼠中含有較多的八氫姜黃素，而雌鼠中含有較多的四氫姜黃素。以上研究結(jié)果顯示，姜黃素在體內(nèi)主要經(jīng)肝臟代謝，部分藥物在其他組織被酶催化而發(fā)生化學(xué)變化。姜黃素在體內(nèi)主要發(fā)生Ⅰ相還原反應(yīng)和Ⅱ相葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng),Ⅰ相和Ⅱ相反應(yīng)之間沒(méi)有明顯的先后順序。其中Ⅰ相反應(yīng)的代謝產(chǎn)物以四氫姜黃素、六氫姜黃素和八氫姜黃素為主，Ⅱ相反應(yīng)的代謝產(chǎn)物以姜黃素-葡萄糖苷酸、二氫姜黃素-葡萄糖苷酸、四氫姜黃素-葡萄糖苷酸為主。

2 姜黃素的制劑學(xué)改造

姜黃素的制劑學(xué)研究目的是：(1)改善姜黃素的體外溶解性，提高其體內(nèi)生物利用度；(2)豐富和發(fā)展姜黃素劑型開(kāi)發(fā)所必需的技術(shù)。近年來(lái)蓬勃發(fā)展的微囊化技術(shù)、固體分散技術(shù)、包衣技術(shù)、脂質(zhì)體技術(shù)、納米粒技術(shù)等，為新劑型的開(kāi)發(fā)和制劑質(zhì)量的提高奠定了技術(shù)基礎(chǔ)。

2.1 姜黃素納米粒的研究 納米粒技術(shù)可使藥物溶解、包裹于其中或吸附在其表面，提高藥物的水溶性，延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的滯留時(shí)間，降低被包封藥物的毒性，提高藥物的療效[10]。

Bisht等[11]研究了姜黃素納米粒的合成、理化性質(zhì)及與癌癥相關(guān)的應(yīng)用情況。結(jié)果表明，在體外實(shí)驗(yàn)中姜黃素納米粒和姜黃素對(duì)胰腺癌細(xì)胞株具有同等的抑制活性。姜黃素納米粒同樣具有抑制轉(zhuǎn)錄因子核因子κB(NFκB)，降低白介素、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等炎性因子穩(wěn)定性等活性。Tiyaboonchai等[12]成功制備了姜黃素的固體脂質(zhì)納米粒，并考察其理化性質(zhì)及姜黃素的穩(wěn)定性。研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素的固體脂質(zhì)納米?？捎行p少姜黃素的氧化和光解，室溫條件下可穩(wěn)定存在6個(gè)月，體外釋放時(shí)間可延長(zhǎng)至12 h。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，該固體脂質(zhì)納米粒給藥系統(tǒng)可顯著提高姜黃素的療效。

2.2 姜黃素脂質(zhì)體的研究 由于脂質(zhì)體具有良好的組織相容性、細(xì)胞親和性、在體內(nèi)緩釋性，藥物穩(wěn)定性高，免疫原性低等優(yōu)點(diǎn)而被廣泛研究。藥物經(jīng)脂質(zhì)體包載后稱為載藥脂質(zhì)體，它可解決脂溶性藥物不溶于水的難題，提高了藥物的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)了藥物在體內(nèi)的作用時(shí)間，增強(qiáng)了藥物的藥理活性[13]。許漢林等[14]選用薄膜法制備姜黃素脂質(zhì)體,研究了姜黃素混懸液和姜黃素脂質(zhì)體口服液在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，姜黃素脂質(zhì)體口服液及混懸液的tmax分別為0.25、0.75 h；t1/2β分別為39.4、32.2 min。姜黃素脂質(zhì)體口服液的表觀分布容積與生物利用度常數(shù)比值也明顯高于姜黃素混懸液。這一研究結(jié)果表明，姜黃素包裹于脂質(zhì)體中，可顯著改善其在體內(nèi)代謝動(dòng)力學(xué)行為，從而達(dá)到提高體內(nèi)生物利用度的目的。

2.3 姜黃素磷脂復(fù)合物的研究 磷脂復(fù)合物是藥物和磷脂分子通過(guò)電荷遷移作用而形成一種較為穩(wěn)定的化合物或絡(luò)合物。由于磷脂復(fù)合物具有改善藥物溶解性、促進(jìn)藥物體內(nèi)吸收、延長(zhǎng)作用時(shí)間及增強(qiáng)藥理作用等特性，因而成為近年來(lái)廣泛研究的對(duì)象。

Liu等[15]采用LC/MS/MS法考察了姜黃素磷脂復(fù)合物在SD大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，姜黃素磷脂復(fù)合物的tmax為2.33 h，cmax為600.93 ng/ml;而姜黃素的tmax為1.62 h，cmax為267.70 ng/ml；姜黃素磷脂復(fù)合物的消除半衰期約為姜黃素的1.5倍。Marczylo等[16]對(duì)比了姜黃素及姜黃素磷脂復(fù)合物在雄性Wistar大鼠灌胃后的生物利用度。結(jié)果表明，姜黃素磷脂復(fù)合物可使姜黃素的cmax提高5倍，肝組織中的含量也明顯增多，但經(jīng)胃腸吸收后殘留的姜黃素的含量較低。以上研究結(jié)果說(shuō)明，姜黃素磷脂復(fù)合物可促進(jìn)姜黃素的腸道吸收，提高血液中cmax，延長(zhǎng)體內(nèi)消除半衰期，增大AUC，提高體內(nèi)生物利用度。

3 結(jié)語(yǔ)和展望

姜黃素目前已廣泛應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤、胰腺癌、銀屑病、克羅恩病、癲、焦慮等多種疾病的研究[17-19]。研究還發(fā)現(xiàn)，姜黃素可作為一種色素應(yīng)用于食品的染色，因此姜黃素是一種涉及醫(yī)藥、食品、工業(yè)等多領(lǐng)域并極具開(kāi)發(fā)和使用潛能的化學(xué)成分。雖然姜黃素在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中具有廣泛的藥理作用和寬泛的治療窗，但還未作為一種治療藥物在臨床推廣使用，其原因主要是姜黃素口服后不易吸收，吸收后的姜黃素經(jīng)代謝迅速排出體外，體內(nèi)生物利用度低等方面。針對(duì)這一問(wèn)題，劑型改造是關(guān)鍵。經(jīng)劑型改造的姜黃素穩(wěn)定性明顯提高，經(jīng)胃腸吸收入血的量增多，消除半衰期延長(zhǎng)，體內(nèi)生物利用度提高。因此，通過(guò)劑型改造來(lái)提高姜黃素的體內(nèi)生物利用度是今后姜黃素研究的重點(diǎn)。

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