任 輝，馬雪梅，于德磊，趙 林，王洪波，劉振文*

(1.解放軍第三零二醫(yī)院肝膽外科二中心，北京 100039；2.解放軍第三零二醫(yī)院肝硬化診療中心,北京100039)

乙肝肝硬化(hepatitis B cirrhosis,HBC)是慢性乙肝發(fā)展的結(jié)果，乙肝病毒(HBV)持續(xù)高水平存在和不斷復(fù)制是肝硬化不斷進(jìn)展極其重要的因素。感染HBV病人中近25%將最終發(fā)展為肝硬化，未經(jīng)治療的代償性肝硬化病人及未經(jīng)治療的失代償性肝硬化病人的 5年病死率分別為14%和84%[1]。研究表明, HBC病人均存在不同程度的HBV復(fù)制, 抑制病毒復(fù)制是控制病情進(jìn)展的關(guān)鍵。恩替卡韋作為兼具強(qiáng)效和高基因屏障、低耐藥發(fā)生率的抗病毒藥物，能快速抑制HBV復(fù)制,促進(jìn)肝功能恢復(fù)和改善肝組織病理學(xué)變化，安全性較好[2，3]。目前已進(jìn)行的恩替卡韋臨床研究主要針對(duì)慢性乙肝病人，而治療失代償期肝硬化病人的資料還較少?，F(xiàn)將解放軍第三零二醫(yī)院應(yīng)用恩替卡韋治療失代償期HBC病人的長(zhǎng)期療效觀察結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 病例選擇 選擇2005年1月—2011年2月于解放軍第三零二醫(yī)院住院診治的病人112例，根據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查診斷為失代償期HBC，診斷符合2000年《病毒性肝炎防治方案》的診斷標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)HBV DNA>100 IU/ml；(2)既往無(wú)核苷(酸)類似物用藥史；(3)病例具有完整的3年隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)診斷符合2000 年《病毒性肝炎防治方案》的慢性重型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)重疊其他病毒性肝炎如甲型、丙型、丁型、戊型肝炎病毒感染；(3)其他肝病引起的肝硬化，如酒精性或非酒精性脂肪性肝病、藥物性肝炎、自身免疫性肝病、膽汁瘀積性肝病、肝臟腫瘤等；(4)妊娠期或哺乳期婦女；(5)伴有其他嚴(yán)重疾病，如惡性腫瘤，嚴(yán)重的心、肺、腎等臟器疾病，精神疾病，甲狀腺功能亢進(jìn)或減退，糖尿病等。

1.2 治療方法 所有病人在常規(guī)保肝對(duì)癥治療基礎(chǔ)上，長(zhǎng)期堅(jiān)持口服恩替卡韋片[規(guī)格0.5 mg×7片/盒，中美(上海)施貴寶制藥有限公司]抗病毒治療,0.5 mg/d。

1.3 觀察指標(biāo) 由一組醫(yī)師觀察恩替卡韋抗病毒治療前(即基線水平)、治療后1年、2年、3年血清病毒學(xué)指標(biāo)，肝功能指標(biāo)：包括白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBIL)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、膽堿酯酶(CHE)，以及凝血酶原時(shí)間(PT)的變化情況，Child-Pugh評(píng)分及終末期肝病模型(model for end-stage liver disease,MELD)評(píng)分的變化情況，合并癥的改善情況，以及肝癌、藥物不良反應(yīng)(ADRs)的發(fā)生情況。HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換率指治療后HBeAg從陽(yáng)性轉(zhuǎn)變?yōu)殛幮缘牟∪酥?，HBeAb轉(zhuǎn)變?yōu)殛?yáng)性的病人的百分率。

1.4 檢測(cè)方法 采用分光光度法檢測(cè)肝功能(貝克曼試劑)，透射比濁法(貝克曼試劑)檢測(cè)PT，化學(xué)發(fā)光法(羅氏試劑)檢測(cè)血清HBV標(biāo)志物，實(shí)時(shí)熒光定量PCR法(上海復(fù)星公司試劑)檢測(cè)HBV DNA 定量，檢測(cè)下限為100 IU/ml。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，治療后結(jié)果以治療前為對(duì)照，計(jì)量資料采用單因素方差分析(one-way ANOVA)和SNK-q檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 入選病例的基線情況 共入選失代償期HBC病人112例，男性89例，女性23例，年齡(45.5±10.8)歲，已知HBV感染時(shí)間(12.1±6.1)年,HBV DNA(4.24×104±1.12×102) IU/ml，其中HBVe抗原(HBeAg)陽(yáng)性61例，HBeAg陰性51例，合并腹水102例，合并腹膜炎20例，合并上消化道出血6例，合并肝性腦病5例，合并慢性肝功能衰竭9例。

2.2 治療前后血清病毒學(xué)指標(biāo)變化 在全部112例觀察病例中，恩替卡韋抗病毒治療后1年、2年、3年時(shí)HBV DNA的轉(zhuǎn)陰率見(jiàn)表1。其中有1例病人在治療后2年時(shí)出現(xiàn)病毒學(xué)反彈，DNA序列檢測(cè)未見(jiàn)耐藥位點(diǎn)，聯(lián)用阿德福韋酯后HBV DNA陰轉(zhuǎn)。在HBeAg陽(yáng)性的61例觀察病例中，恩替卡韋抗病毒治療后1年、2年、3年時(shí)HBeAg陰轉(zhuǎn)率及HBeAg/HBeAb血清學(xué)轉(zhuǎn)換率見(jiàn)表1。

表1 恩替卡韋治療前后血清病毒學(xué)指標(biāo)的變化

2.3 治療前后肝功能和PT的變化 應(yīng)用恩替卡韋抗病毒治療后ALB、ALT、CHE、PT等各項(xiàng)指標(biāo)較治療前明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與治療前相比，恩替卡韋抗病毒治療1年后TBIL差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但治療2年、3年后TBIL差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，具體見(jiàn)表2和表3。

2.4 Child-Pugh評(píng)分及MELD評(píng)分變化 恩替卡韋抗病毒治療后，Child-Pugh評(píng)分較治療前顯著降低， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)。 MELD評(píng)分較治療前無(wú)明顯變化,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具體見(jiàn)表4。

表2 恩替卡韋治療前后肝功能與凝血酶原時(shí)間的變化

Table 2 Changes in liver function and prothrombin time before and after entecavir treatment

表2 恩替卡韋治療前后肝功能與凝血酶原時(shí)間的變化

*P<0.05，與治療前比較;ALB:白蛋白;TBIL:總膽紅素; ALT:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶; CHE:膽堿酯酶; PT:凝血酶原時(shí)間

時(shí)間ALB(ρB/g·L-1)TBIL(cB/μmol·L-1)ALT(zB/U·L-1)CHE(zB/U·L-1)PT(t/s)治療前33±6 30．0±18．4 94±54 2876±1462 15．9±2．0治療后1年37±6＊26．6±13．9 32±17＊4603±1954＊13．8±1．8＊治療后2年37±7＊22．2±11．9＊31±14＊5124±2133＊13．3±1．7＊治療后3年37±8＊21．7±10．7＊34±15＊5426±2152＊12．9±1．5＊

表3 恩替卡韋治療前后肝功能和凝血酶原時(shí)間復(fù)常率

表4 恩替卡韋治療前后Child-Pugh評(píng)分及MELD評(píng)分變化

Table 4 Changes in Child-Pugh scores and MELD scoresbefore and after entecavir treatment

表4 恩替卡韋治療前后Child-Pugh評(píng)分及MELD評(píng)分變化

*P<0.05，與治療前比較;MELD：終末期肝病模型

時(shí)間Child-Pugh評(píng)分MELD評(píng)分治療前8．2±1．8 10．96±3．27治療后1年6．8±1．4＊10．65±2．98治療后2年6．7±1．4＊10．32±3．14治療后3年6．5±1．4＊10．01±3．03

2.5 并發(fā)癥的改善情況 由于合并上消化道出血、肝性腦病、慢性肝功能衰竭的基線病例數(shù)較少，無(wú)法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較，故僅比較了失代償期 HBC 病人經(jīng)恩替卡韋治療后腹水及腹膜炎并發(fā)癥發(fā)生率。與治療前比較，該兩項(xiàng)指標(biāo)得到了顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。具體見(jiàn)表5。

表5 恩替卡韋治療前后各種并發(fā)癥的例數(shù)及其比例

2.6 肝癌的發(fā)生情況 在本組病例治療過(guò)程中，共有8人(7.1%)先后明確診斷為原發(fā)性肝癌，其中發(fā)生在抗病毒治療后1年、 2年、 3年時(shí)各6例、 1例和1例。

2.7 安全性評(píng)價(jià) 本研究中的112例病人未發(fā)生明確的中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)等ADRs。1例病人在治療前后血肌酐始終輕度異常，明確診斷為糖尿病腎?。?例病人在治療前血肌酐輕度異常，未明確病因，治療后3年腎功能恢復(fù)正常；4例病人在治療后1年出現(xiàn)血肌酐輕度異常，明確與腹腔感染相關(guān)，經(jīng)抗感染治療后恢復(fù)正常；1例病人在治療后2年出現(xiàn)血肌酐輕度異常，明確與肺部感染相關(guān)，經(jīng)抗感染治療后恢復(fù)正常。本研究中未發(fā)生與研究藥物相關(guān)的不良事件。

3 討 論

HBV復(fù)制是導(dǎo)致肝組織長(zhǎng)期處于炎癥反應(yīng)狀態(tài)以及不斷纖維化的根本原因[4]，肝硬化是慢性乙肝發(fā)展的結(jié)果，導(dǎo)致發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，疾病由代償期進(jìn)入失代償期后，肝功能迅速惡化，會(huì)出現(xiàn)各種并發(fā)癥，導(dǎo)致病死率大幅上升。在慢性乙肝病人中，肝硬化失代償?shù)哪臧l(fā)生率約3%，5年累計(jì)發(fā)生率約16%。失代償期肝硬化病人的5年病死率為86%，顯著高于代償期肝硬化(16%)。肝硬化病人中肝癌的年發(fā)生率為3%～6%[5，6]。HBV所致的肝臟炎癥壞死及其所繼發(fā)的肝纖維化進(jìn)程是肝病進(jìn)展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)，如果能持久抑制病毒復(fù)制，有效控制肝組織炎癥，就有可能減少肝細(xì)胞破壞和延緩肝纖維化的發(fā)展，從而減緩肝硬化的進(jìn)展，降低肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2010年我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南》中指出，對(duì)于失代償期肝硬化病人，只要能檢出HBV DNA，不論ALT或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時(shí)應(yīng)用核苷(酸)類藥物抗病毒治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求。因需要長(zhǎng)期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類藥物治療，不能隨意停藥，一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時(shí)加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷(酸)類藥物。恩替卡韋是鳥(niǎo)嘌呤核苷類似物，對(duì)HBV多聚酶具有較強(qiáng)抑制作用，且不易發(fā)生耐藥[7]，已廣泛用于慢性乙肝的抗病毒治療,是目前公認(rèn)的核苷(酸)類似物中強(qiáng)效、低耐藥的抗HBV藥物。多項(xiàng)恩替卡韋的全球性臨床研究均報(bào)道，恩替卡韋治療可延緩病人肝臟纖維化，持續(xù)抑制病毒復(fù)制，可緩解或逆轉(zhuǎn)肝纖維化/肝硬化。目前應(yīng)用恩替卡韋治療失代償期HBC的臨床資料不足，對(duì)其療效及安全性尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本研究結(jié)果表明， 恩替卡韋治療失代償期HBC的過(guò)程中未見(jiàn)明顯的ADRs， 未見(jiàn)耐藥發(fā)生， 用藥安全性好。 恩替卡韋對(duì)于失代償期HBC病人的病毒復(fù)制有很強(qiáng)的抑制作用， 通過(guò)抑制HBV復(fù)制， 減輕肝細(xì)胞炎癥， 同時(shí)改善了肝功能及凝血功能等各項(xiàng)指標(biāo)， 與文獻(xiàn)[3]相符， 而與之不符的是TBIL的改善情況， 考慮與本研究TBIL的基礎(chǔ)水平較低[(30.0±18.4) μmol/L]有關(guān)。在本研究中恩替卡韋可以減少腹水、腹膜炎等并發(fā)癥，由于本研究中合并肝性腦病、上消化道出血及慢性肝功能衰竭的基線病例少，無(wú)法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，尚待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。在恩替卡韋抗病毒治療過(guò)程中，112例病人中共有8例明確診斷為原發(fā)性肝癌，1年、2年、3年肝癌發(fā)生率分別為5.4%、0.9%和0.9%，1年肝癌發(fā)生率與文獻(xiàn)報(bào)道的肝硬化病人中肝癌的年發(fā)生率為3%～6%基本相符，而2年、3年的肝癌發(fā)生率低于文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)據(jù)?？梢?jiàn)隨著恩替卡韋抗病毒治療時(shí)間的延長(zhǎng)，肝癌的發(fā)生率逐漸降低，因此考慮恩替卡韋抗病毒治療有可能降低肝癌的發(fā)生率?？紤]到本研究為回顧性分析，未設(shè)立對(duì)照組，研究人群僅限于需要治療的住院病人，且為具有完整3年隨訪資料的病例，因此對(duì)肝癌發(fā)生率的評(píng)價(jià)不夠全面，故上述結(jié)論還需要大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)一步支持。

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