腸促胰島素在1型糖尿病中的作用和應(yīng)用前景

邢春燕(綜述),夏禮斌(審校)

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽 蕪湖 241000)

1型糖尿病是由產(chǎn)生胰島素的胰島β細(xì)胞進(jìn)行性破壞所引起的一種自身免疫性疾病，機體針對表達(dá)于β細(xì)胞的多種分子引起自身免疫損傷，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞數(shù)量進(jìn)行性減少，從而引起胰島素分泌絕對缺乏。依賴胰島素治療是挽救生命的必要條件，是1型糖尿病患者的首選治療。葡萄糖依賴的促胰島素分泌多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)和胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)，兩者均為腸促胰島素，它們通過影響血漿胰島素水平來控制餐后血糖水平，即腸促胰島素效應(yīng)。GLP-1可致葡萄糖依賴的胰島素分泌增加以及胰高血糖素分泌抑制，促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖分化及抑制胰島β細(xì)胞凋亡，還可調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)減輕胰島炎癥，因而其相關(guān)藥物對1型糖尿病的治療作用備受關(guān)注。

1 腸促胰島素在2型糖尿病的作用

2型糖尿病發(fā)病和進(jìn)展的一個重要原因是胰島功能的進(jìn)行性衰退，包括胰島β細(xì)胞胰島素分泌缺陷和胰島α細(xì)胞胰高血糖素不適當(dāng)?shù)胤置谠黾釉斐傻囊葝u素/胰高糖素比例失調(diào)[1]。GLP-1具有葡萄糖依賴性促胰島素分泌的特性，可通過促進(jìn)胰島β細(xì)胞的胰島素分泌、抑制胰島α細(xì)胞不適當(dāng)?shù)囊雀咛撬胤置?、延緩胃排空及抑制食欲等多個途徑參與機體血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié),并且GLP-1還可促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖、抑制胰島β細(xì)胞凋亡，增加胰島素合成、改善胰島β細(xì)胞功能。內(nèi)源性GLP-1在分泌釋放入血后快速被二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4,DPP-4)裂解而失去活性。DPP-4抑制劑可選擇性抑制DPP-4的酶活性，阻止GLP-1裂解失活，提高活性GLP-1的血漿水平，增強GLP-1生理作用，降低2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白、空腹血糖和餐后血糖水平。在一系列的藥物臨床研究中，越來越多的數(shù)據(jù)表明GLP-1類似物具有改善胰島β細(xì)胞功能的作用，目前已廣泛應(yīng)用于2型糖尿病的臨床治療[2]。

2 腸促胰島素對1型糖尿病的作用

1型糖尿病以逐漸衰退的胰島β細(xì)胞功能導(dǎo)致胰島素缺乏和慢性高血糖為特征，其發(fā)病機制包含有胰島β細(xì)胞的T淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)紊亂和殘存胰島β細(xì)胞分泌胰島素的能力受損。在2011年美國糖尿病協(xié)會年會上報道有多項1型糖尿病臨床研究結(jié)果，多數(shù)試驗意在研究基于調(diào)節(jié)自身免疫攻擊的免疫學(xué)方法來治療1型糖尿病，包括免疫耐受、調(diào)節(jié)二次免疫和炎性反應(yīng)，一些藥物能延緩疾病的進(jìn)展[3]。但是至目前沒有藥物能夠阻止疾病的進(jìn)一步發(fā)展或恢復(fù)胰島β細(xì)胞的功能和數(shù)量，因此研究出有前景的免疫學(xué)方法和維持1型糖尿病的長期治療效果迫在眉睫。腸促胰島素GLP-1在免疫學(xué)方面可能比較有研究價值，因為GLP-1在臨床前期研究中被證實能夠減少胰島β細(xì)胞凋亡，刺激增殖和增強胰島β細(xì)胞的存活率，而且在臨床試驗研究中證實GLP-1能夠明顯抑制餐后胰高血糖素的分泌，延緩胃排空以及增加飽腹感降低食欲，因此GLP-1受體類似物或DPP-4抑制劑單獨應(yīng)用或聯(lián)合其他藥物對1型糖尿病患者進(jìn)行降糖治療。

2.1GLP-1類似物和1型糖尿病 GLP-1類似物(如利拉魯肽)可以增加胰腺對葡萄糖的敏感性，改善胰島素分泌功能，并且GLP-1類似物促胰島素分泌效應(yīng)是葡萄糖依賴性的，即在血糖水平低時不誘導(dǎo)胰島素分泌，所以，在有效降低糖化血紅蛋白的同時，低血糖的風(fēng)險也很小。Hadjiyanni等[4]證實，醋酸艾塞那肽類似于GLP-1類似物，注射入糖尿病小鼠能夠顯著減輕胰島炎性反應(yīng)，提高胰島β細(xì)胞數(shù)量和增加葡萄糖耐量。另有研究闡述了醋酸艾塞那肽可以逆轉(zhuǎn)糖尿病及促進(jìn)胰島β細(xì)胞再生的猜想，例如醋酸艾塞那肽聯(lián)合抗CD3療法在糖尿病小鼠身上能增加胰島β細(xì)胞數(shù)量，這種聯(lián)合療法能夠顯著提高胰島素對血糖的敏感性，增加胰島分泌胰島素的總量，提高了1型糖尿病的緩解率[5]。Suarez-Pinzon等[6]證實，合成的人類GLP-1類似物聯(lián)合運用胃泌素能促使糖尿病小鼠的糖耐量恢復(fù)正常，這種效應(yīng)歸因于胰島β細(xì)胞數(shù)量的部分恢復(fù)。Tian等[7]報道了醋酸艾塞那肽聯(lián)合弗氏完全佐劑能夠刺激糖尿病小鼠殘存胰島β細(xì)胞再生,他們的數(shù)據(jù)證實，運用弗氏完全佐劑和醋酸艾塞那肽處理的糖尿病小鼠脾臟和胰腺淋巴結(jié)中的T調(diào)節(jié)細(xì)胞數(shù)量顯著增加。

在多項臨床試驗研究中可以預(yù)見GLP-1在臨床應(yīng)用中的前景，GLP-1類似物在1型糖尿病患者的臨床應(yīng)用也多有研究，有病例報道，一例40歲的1型糖尿病患者經(jīng)過11個月的艾塞那肽治療，使患者的糖化血紅蛋白從8.7%降至7.3%，而且患者的基礎(chǔ)胰島素需要量減少了25%，停止了早餐前和午餐前的短效胰島素注射[8]；另一案例報道了艾塞那肽應(yīng)用于1例C-肽陰性的糖尿病患者，醋酸艾塞那肽可以達(dá)到穩(wěn)定的降糖效果，在幾個月的治療后患者血糖得到顯著的控制，并且糖化血紅蛋白下降了2%，C-肽水平仍是檢測不到，提示了患者血糖得到顯著控制，糖化血紅蛋白下降可能不是歸結(jié)于促進(jìn)胰島素分泌，而是歸因于其他的腸促胰島素介導(dǎo)機制[9]。另有報道證實，應(yīng)用GLP-1或醋酸艾塞那肽能夠降低1型糖尿病患者的空腹血糖，主要是通過降低胰高血糖素的濃度，而且艾塞那肽能夠增加發(fā)病數(shù)月的1型糖尿病患者的胰島素分泌，但其臨床意義不是很顯著[10-11]。

臨床研究證實，在1型糖尿病患者胰島移植初期運用GLP-1類似物治療可能會保護胰島細(xì)胞的數(shù)量及功能，為證實這個假設(shè)，對一例胰島移植的1型糖尿病患者運用艾塞那肽治療，得到了穩(wěn)定的血糖控制和胰島移植效果，且在停用艾塞那肽治療后胰島β細(xì)胞的功能未有顯著改變[12-14]。最近很多研究證實，內(nèi)源性GLP-1或利拉魯肽治療1型糖尿病能起到很好的血糖控制，表現(xiàn)為有殘存胰島β細(xì)胞的1型糖尿病患者餐后胰島素分泌增加；GLP-1或利拉魯肽的運用可明顯減少外源性胰島素的劑量，甚至有2例1型糖尿病患者在完全停用胰島素治療后仍有良好的血糖控制；運用利拉魯肽治療24周后患者糖化血紅蛋白水平顯著降低[15-16]。對1型糖尿病患者運用GLP-1、艾塞那肽或利拉魯肽研究觀察發(fā)現(xiàn)，短期和長期臨床受益，但這些藥物是否能夠促進(jìn)血糖穩(wěn)態(tài)、增加胰島β細(xì)胞功能、胰島β細(xì)胞再生的分子機制仍需要進(jìn)一步研究。

2.2DPP-4抑制劑和1型糖尿病 DPP-4是一種體內(nèi)的溶解酶，能夠分解多種多肽，其中一種被DPP-4分解的蛋白質(zhì)為GLP-1，DPP-4能夠?qū)LP-1從活性形式轉(zhuǎn)化為失活狀態(tài)。DPP-4又被稱為T細(xì)胞表面抗原CD26(DPP-4/CD26)，DPP-4/CD26表達(dá)于多種細(xì)胞膜表面，包括T淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞。有報道研究證實，缺乏DPP-4/CD26的小鼠胰島素分泌增加，并能提高葡萄糖的耐受[17]。另有研究解釋了DPP-4/CD26基因剔除小鼠免疫系統(tǒng)的改變，例如研究者發(fā)現(xiàn)脾臟中CD4+T細(xì)胞數(shù)量減少[18]。DPP-4抑制劑能夠抑制GLP-1降解，提高內(nèi)源性活性GLP-1濃度，改善飲食相關(guān)的胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，通過調(diào)節(jié)胰島α細(xì)胞及胰島β細(xì)胞功能降低血糖。

在臨床前期試驗研究中，DPP-4/CD26抑制劑被證實在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)和BioBreeding糖尿病小鼠身上都出現(xiàn)了血糖耐受，原因可能是刺激了胰島β細(xì)胞的存活率和胰島再生能力[19-20]。DPP-4抑制劑被證實在治療糖尿病小鼠中具有很好的降低血糖的藥效，然而這種降血糖的機制仍需要進(jìn)一步研究[21]。最近有研究發(fā)現(xiàn)，運用NVP-DPP72作用于新發(fā)病的非肥胖性糖尿病小鼠，能夠明顯減輕其胰島炎發(fā)病程度，增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量，刺激胰島β細(xì)胞增殖，最終能緩解1型糖尿病患者的高血糖癥狀[22]。在以上研究中均發(fā)現(xiàn)有胰島β細(xì)胞復(fù)制的增加與血漿中GLP-1水平的升高。有研究報道，DPP-4抑制劑西格列汀在胰島移植后對移植胰島有明顯的保護作用，其中一項保護移植細(xì)胞的機制歸因于減少CD4+T細(xì)胞在胰島中的定值，這些數(shù)據(jù)均證明對于1型糖尿病患者DPP-4抑制劑可能通過調(diào)節(jié)自身免疫來保護胰島β細(xì)胞功能[23-24]。

目前，1型糖尿病患者運用DPP-4抑制劑的臨床數(shù)據(jù)仍很少，有報道在新診斷的1型糖尿病患者中運用西格列汀，此患者已接受自體干細(xì)胞移植術(shù)，另有2例同樣接受了西格列汀的治療(捷諾維磷酸西格列汀片，口服，100 mg/d)，結(jié)果在移植2個月后患者的C肽分泌水平顯著增加，徹底停用胰島素替代治療，在后續(xù)的6個月內(nèi)均不依賴外源性胰島素治療，這個現(xiàn)象提示西格列汀可能誘導(dǎo)造血干細(xì)胞向分泌胰島素的胰島β細(xì)胞分化[25]。最近有病例報道描述了西格列汀聯(lián)合胰島素治療餐后2 h C肽陰性的糖尿病患者達(dá)到良好的降低血糖水平作用，但是C肽水平?jīng)]有變化，這一現(xiàn)象提示，運用此治療方案并未改善胰島功能[26]。DPP-4抑制劑降低血糖具體機制有待于進(jìn)一步研究。

3 小 結(jié)

1型糖尿病干預(yù)治療的終極目標(biāo)是通過保護或恢復(fù)胰島β細(xì)胞的功能或數(shù)量，以維持血糖的穩(wěn)態(tài)，針對炎性反應(yīng)和自身免疫攻擊的免疫學(xué)方法可能不足以阻止進(jìn)一步的胰島β細(xì)胞功能和數(shù)量的損失,因此仍需研究通過胰島β細(xì)胞再生方法來增加胰島β細(xì)胞功能及殘余胰島β細(xì)胞的質(zhì)量[27]。腸促胰島素在治療2型糖尿病臨床應(yīng)用中已明確，這類新藥也被證實運用于1型糖尿病小鼠，能維持血糖穩(wěn)態(tài)、抗凋亡、免疫調(diào)節(jié)和促進(jìn)胰島β細(xì)胞再生。腸促胰島素有可能通過多種機制發(fā)揮作用，包括促進(jìn)葡萄糖依賴性的胰島素分泌量，抑制胰高血糖素的分泌、胃排空和食欲,或通過調(diào)節(jié)自身免疫性反應(yīng),增強胰島β細(xì)胞增殖,抑制胰島β細(xì)胞凋亡，這些在新發(fā)病和確診多年的1型糖尿病患者中都可能是有效的，為1型糖尿病患者在臨床上作為獨立或輔助藥物治療提供了證據(jù)，證明腸促胰島素能促進(jìn)殘余胰島β細(xì)胞功能及再生內(nèi)源性β細(xì)胞，維持血糖的穩(wěn)態(tài)?，F(xiàn)有的個案報道和試驗研究樣本數(shù)量較小、干預(yù)時間短，缺乏大樣本長期干預(yù)1型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能影響的結(jié)果，故GLP-1類似物和DPP-4抑制劑治療1型糖尿病的有效性和安全性還需要更大樣本、持續(xù)時間更長的隨機對照臨床試驗加以證實，GLP-1類似物和DPP-4抑制劑治療1型糖尿病從臨床前研究轉(zhuǎn)化為臨床階段還需廣大學(xué)者進(jìn)一步研究。

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