王靜 郭濤

.綜述.

脊髓刺激干預(yù)自主神經(jīng)治療心房顫動的研究進(jìn)展

王靜 郭濤

心房顫動； 自主神經(jīng)系統(tǒng)； 脊髓刺激

藥物治療是心房顫動（房顫)治療的基礎(chǔ)，但其研究進(jìn)展緩慢且抗心律失常藥物本身又具有致心律失常作用。盡管房顫射頻消融術(shù)在2014年ACC發(fā)布的房顫診治指南中的推薦級別有所上升，但消融的適應(yīng)人群仍然有限，且缺乏硬終點(diǎn)的前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)。而Cox迷宮術(shù)，手術(shù)復(fù)雜、并發(fā)癥多，手術(shù)的死亡率達(dá)1%～2%。因此進(jìn)一步探索房顫的機(jī)制及其新的治療靶點(diǎn)仍是研究的熱點(diǎn)之一。越來越多的證據(jù)支持自主神經(jīng)系統(tǒng)（ANS)在房顫的觸發(fā)和維持中扮有重要的角色，以ANS為干預(yù)靶點(diǎn)從而治療房顫的新方法越來越受到重視，其中脊髓刺激（spinal cord stimulation，SCS)潛能巨大，下面就此研究進(jìn)展作一綜述。

1 心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)

心臟自主神經(jīng)分為兩個系統(tǒng):外在心臟神經(jīng)（extrinsic cardiac never，ECN)和內(nèi)在心臟神經(jīng)（intrinsic cardiac never，ICN)。ECN由腦、脊髓到心臟的交感/副交感神經(jīng)組成。其中交感神經(jīng)發(fā)于交感神經(jīng)節(jié)上頸段和頸胸段，這些神經(jīng)節(jié)的節(jié)前纖維又分別聯(lián)系于脊髓的C1-C3、T1-T4；而節(jié)后纖維沿著頭臂干、頸總動脈和鎖骨下動脈分布于心臟。心臟的副交感神經(jīng)發(fā)于腦干的迷走神經(jīng)背核和疑核，行走于迷走神經(jīng)內(nèi)并分為上中下迷走神經(jīng)心支，中止于心外膜下脂肪墊［1］。這些脂肪墊不僅含有副交感神經(jīng)元，可能還包含交感神經(jīng)元，并構(gòu)成外在神經(jīng)信號入心前的重要整合部分，是內(nèi)外神經(jīng)信息交換的樞紐，而這些神經(jīng)元聚集成團(tuán)，被稱為神經(jīng)節(jié)叢（ganglionated plexuses，GP)。

ICN正是由GP和神經(jīng)元的突起所形成的一個龐大而復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)所構(gòu)成。GP廣泛而不對稱地分布于心房、心室和心臟的大血管等處。就心房而言，GP主要分布于5個部位［2］。而研究較多的是，肺靜脈和左心房連接處（PV-LA junction)的GP［3］，刺激該處GP，可以將肺靜脈處的觸發(fā)活動最終誘導(dǎo)形成房顫［4］。2007年Zhou等［5］提出章魚假說（octopus hypothesis)，認(rèn)為在心臟存在一個復(fù)雜的ANS網(wǎng)絡(luò)，GP（章魚頭)可以啟動過多的神經(jīng)遞質(zhì)在局部梯度性的釋放，從而誘發(fā)房顫；當(dāng)從GP發(fā)出的軸突（觸須)被激活時(shí)，又可逆行激動GP，引起遞質(zhì)釋放，誘發(fā)房顫。

2 ANS與房顫

Coumel［6］首先提出了ANS介導(dǎo)的房顫概念，認(rèn)為迷走神經(jīng)張力增高可以引起迷走神經(jīng)性房顫，其臨床特點(diǎn)包括:多見于中青年男性，往往沒有結(jié)構(gòu)性心臟病，房顫多發(fā)生于放松時(shí)、餐后、睡眠時(shí)，早晨又恢復(fù)為竇性心律，房顫發(fā)作前多有進(jìn)行性的心動過緩，運(yùn)動和情緒激動難以誘發(fā)等特點(diǎn)。同樣交感神經(jīng)張力增高也可引起腎上腺素性房顫，但相對少見，多發(fā)生于白天，運(yùn)動、情緒激動多可誘發(fā)，往往伴有結(jié)構(gòu)性心臟病。在此Coumel還引出了一個重要觀點(diǎn)，在大多數(shù)心臟疾病情況下都有一種傾向，即將交感/副交感神經(jīng)之間的平衡轉(zhuǎn)移到交感神經(jīng)占主導(dǎo)地位的狀態(tài)。當(dāng)然，不論是迷走神經(jīng)性房顫還是腎上腺素性房顫，都是一些極端的例子，臨床更多的情況可能是交感/副交感共同參與了房顫的觸發(fā)和維持。

2.1 ANS與房顫觸發(fā)

早在1974年，Zipes等［7］就在動物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了，刺激迷走神經(jīng)可以明顯地縮短心房有效不應(yīng)期（effective refractory period，ERP)。隨后一系列的研究也同樣證實(shí)了迷走神經(jīng)刺激或是注入乙酰膽堿，都能使ERP縮短，增加心房不應(yīng)期的離散程度，易于誘發(fā)房顫。在最近的一個隨機(jī)對照試驗(yàn)中，Pappone等［8］報(bào)道，在環(huán)肺靜脈消融術(shù)后輔助予射頻消融去心臟迷走神經(jīng)可以明顯地減少房顫的復(fù)發(fā)。

交感神經(jīng)對房顫的觸發(fā)作用，可能與入心肺靜脈中特殊的細(xì)胞有關(guān)。Masani［9］在動物研究中發(fā)現(xiàn)，在肌袖細(xì)胞中，存在少量結(jié)構(gòu)類似于竇房結(jié)細(xì)胞，被稱為竇樣細(xì)胞（node-like cells)。此外Perez-Lugones等［10-11］在人肺靜脈肌袖處，發(fā)現(xiàn)高碘酸希夫陽性細(xì)胞［periodic acid-Schiff（PAS)-positive cells］。因?yàn)镻AS染色通常是用于確定含糖原豐富的某些心室細(xì)胞，如Purkinje細(xì)胞，所以肺靜脈PAS陽性細(xì)胞的存在，可能表明肺靜脈肌袖存在有特異性的傳導(dǎo)細(xì)胞。Tan等［12］用酪氨酸羥化酶標(biāo)記等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)這些特殊細(xì)胞所分布位置，常有大量的交感神經(jīng)，往往也是肺靜脈局灶起搏的部位。交感神經(jīng)的興奮可能觸發(fā)了這些竇樣細(xì)胞沖動的產(chǎn)生和類心室細(xì)胞沖動的傳導(dǎo)，從而引發(fā)肺靜脈的局灶驅(qū)動。

單獨(dú)由一種神經(jīng)引起房顫的情況并不多見，更多的時(shí)候交感/副交感神經(jīng)共同作用誘導(dǎo)了房顫。Burashnikov和Antzelevitch［13］報(bào)道，在迷走神經(jīng)介導(dǎo)的房顫終止后，會有細(xì)胞內(nèi)的Ca2+超載，并引起心房早期后除極（early afterdepolarizations，EAD)，這可能成為期前收縮再次觸發(fā)房顫的原因。另一方面，Patterson等［14］發(fā)現(xiàn)注入去甲腎上腺素同樣可使心房細(xì)胞產(chǎn)生EAD，并且易于發(fā)生房性心動過速，他們認(rèn)為ANS興奮使Na+-Ca2+交換增加，細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，產(chǎn)生EAD，并把這種現(xiàn)象叫做“Ca2+瞬時(shí)觸發(fā)”（Cai transienttriggering)。對ANS直接的電信號記錄也發(fā)現(xiàn)交感/副交感神經(jīng)同時(shí)的放電在房顫的觸發(fā)中很普遍［15］。

2.2 ANS與房顫的維持

Blaauw等［16］報(bào)道，迷走神經(jīng)張力高的山羊和迷走神經(jīng)張力低的山羊相比，前者從短期快速起搏引起電生理重構(gòu)的恢復(fù)能力更低。Miyauchi等［17］研究發(fā)現(xiàn)，用阿托品拮抗副交感神經(jīng)可以促進(jìn)由短期心房起搏引起的電生理重構(gòu)的恢復(fù)。這些實(shí)驗(yàn)都提示迷走神經(jīng)張力的增加與電重構(gòu)可能會協(xié)同地促進(jìn)房顫?？赡艿脑蚴牵宰呱窠?jīng)張力的增高，引起ERP縮短，ERP的離散度增加，這些會導(dǎo)致功能性屏障（functional obstacles)增加，造成波碎裂，新的子波形成，從而形成和維持房顫［18］。此外，有一些相反的觀點(diǎn)，如Takei等［19］報(bào)道，在心房快速起搏前給以迷走神經(jīng)刺激，可以阻止電重構(gòu)。

交感神經(jīng)在房顫維持方面的作用，最可能機(jī)制是交感神經(jīng)的異質(zhì)性分布。Jayachandran等［20］用PET顯影以C11間羥基麻黃素（HED)標(biāo)記心房交感神經(jīng)，實(shí)驗(yàn)組通過快速心房起搏建立持續(xù)性房顫。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組的心房平均HED滯留分?jǐn)?shù)顯著高于對照組；HED顯影存在空間差異，HED主要集中于竇房結(jié)、界脊，且這種空間差異性也顯著高于對照組。據(jù)此，作者提出一種假說:在房顫中發(fā)生了交感神經(jīng)重構(gòu)，這種重構(gòu)具有空間分布的異質(zhì)性，可能和心房ERP的異質(zhì)性相關(guān)。而ERP的異質(zhì)性增加為房顫持續(xù)的重要基礎(chǔ)之一［21］。

交感/副交感神經(jīng)之間的相互作用形式，也與房顫的持續(xù)有關(guān)。通過對ANS電活動的長期記錄，發(fā)現(xiàn)心房的交感/副交感神經(jīng)可能有兩種作用形式:一種是“X”相關(guān)型，也是最常見的一種形式，即當(dāng)交感神經(jīng)興奮度高時(shí)，迷走神經(jīng)的興奮度就相對較低，反之亦然。一種是“線性”相關(guān)型，即交感/副交感神經(jīng)的興奮同增同減。后一類型的個體能更容易地被快速心房起搏誘導(dǎo)成持續(xù)性房顫［1］。

目前的研究越來越強(qiáng)調(diào)ANS在房顫的觸發(fā)和維持中的重要的地位，同時(shí)ANS和房顫的關(guān)系也十分復(fù)雜。Chen等［18］認(rèn)為:具有房顫易感性的個體，在相關(guān)因素的作用下，迷走神經(jīng)張力增高，引起ERP縮短、ERP離散度增加，繼而房顫易于觸發(fā)；一旦房顫發(fā)生，會發(fā)生心房壓、心肌缺血等變化，通過相應(yīng)感受器，會引起交感神經(jīng)張力增加，同時(shí)增加交感神經(jīng)的異質(zhì)性分布，加重ERP的離散度，形成維持房顫的電重構(gòu)基質(zhì)。當(dāng)然，ANS同房顫的關(guān)系異常復(fù)雜，不同類型、不同病因、不同程度的房顫，存在著不同情況的ANS，兩者之間的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。

3 脊髓刺激與房顫

鑒于ANS在房顫中的重要作用，一些以ANS為靶點(diǎn)治療房顫的方法也逐漸引起人們的關(guān)注。其中心臟神經(jīng)節(jié)叢消融（GP ablation)，就是以ICN為靶點(diǎn)的房顫治療新方法。Scherlag等［22］報(bào)道，在陣發(fā)性房顫或持續(xù)性房顫的患者中，用環(huán)肺靜脈電隔離術(shù)（circumferential pulmonary vein isolation，VPI)再輔以GP消融，隨訪12個月后，可使無房顫狀態(tài)從70%上升至91%。目前GP消融最強(qiáng)的證據(jù)可能來自一個隨機(jī)、多中心研究，其結(jié)果顯示，在隨訪12個月之后，GP消融加VPI和單用VPI相比，前者可顯著降低房顫的復(fù)發(fā)［23］。這些方法的成功，一方面表明了調(diào)節(jié)ANS治療房顫的巨大潛力，另一方面也暗合一些發(fā)展瓶頸。這是因?yàn)槿缜八觯琁CN是個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，同一個GP可能包含交感/副交感神經(jīng)纖維［3］，而每個神經(jīng)纖維又可能包含傳出和傳入神經(jīng)纖維。這些纖維相互纏繞，難以厘清。隨著對ANS的認(rèn)識深入，想要精確定位某種神經(jīng)來消融，就顯得難以實(shí)現(xiàn)了。其次神經(jīng)消融后，發(fā)現(xiàn)外周血中有神經(jīng)生長因子濃度的升高［24］，甚至有報(bào)道迷走神經(jīng)的功能可以再消融4周以后就恢復(fù)，且神經(jīng)消融得越徹底神經(jīng)出芽就越多［25］。

3.1 SCS在心血管領(lǐng)域的應(yīng)用

ANS調(diào)節(jié)的巨大潛力與ICN調(diào)節(jié)的相對瓶頸，自然使人們的目光轉(zhuǎn)向ECN的調(diào)節(jié)上，而SCS正是其中的代表。它是一種用受控低壓電流刺激脊髓的方法，SCS由一個脈沖發(fā)生器和若干電極組成（圖1)。局麻后在X線透視下，刺激電極經(jīng)皮進(jìn)入硬膜外腔，其尖端置于T1-T5水平之間（各文獻(xiàn)報(bào)道不一)。電極導(dǎo)線固定于脊柱肌筋膜上防止移位。脈沖發(fā)生器置左上腹或左腋下皮囊，經(jīng)皮下隧道與刺激電極相連［26-27］。在心血管領(lǐng)域，SCS最初用于改善頑固性心絞痛，并在2002年由歐洲心臟病學(xué)會聯(lián)合研究組推薦成為治療頑固性心絞痛安全有效的方法［26］。隨后的研究發(fā)現(xiàn)SCS不但有鎮(zhèn)痛作用，還能改善心肌血液循環(huán)［28］、改善心室收縮功能［29］、干預(yù)室性心律失常［30］。對房顫而言，SCS極有可能刺激ECN，并通過ECN和ICN復(fù)雜的信號傳遞交換，調(diào)節(jié)了ANS的平衡，從而干預(yù)了房顫。

3.2 SCS干預(yù)房顫的實(shí)驗(yàn)證據(jù)

2006年Cardinal等［31］首次將SCS用于房顫治療。他們通過刺激縱膈神經(jīng)建立犬的房顫模型，并用硅膠片連接單級導(dǎo)線直接記錄雙側(cè)心房心外膜191個位點(diǎn)的電活動，實(shí)驗(yàn)組給予SCS（四極電極導(dǎo)管，電極間距1.5 cm，頂端置于胸椎T1層面的硬膜下腔)，結(jié)果顯示，SCS可以顯著減少房顫/房性心動過速的發(fā)生。該研究還發(fā)現(xiàn)，研究者在其中一個對照組將雙側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)去除，發(fā)現(xiàn)SCS的這種干預(yù)作用就消失了，推測ECN和ICN的通路完整是SCS干預(yù)房顫的前提。2012年Gibbons等［32］報(bào)道了SCS干預(yù)房顫易感性。他們通過刺激縱膈神經(jīng)誘導(dǎo)犬的房顫發(fā)生，并直接記錄右房GP的電活動，并用免疫組化等方法標(biāo)記心房交感/副交感神經(jīng)的相關(guān)活性產(chǎn)物。研究組先予SCS（T1-T3，50 Hz，間隔200 ms)，再誘導(dǎo)房顫，結(jié)果顯示，與對照組相比，SCS不僅可降低房顫的發(fā)生（77.3%比33.3%)，且在SCS組所發(fā)生的房顫，須更長時(shí)間才能誘導(dǎo)出房顫，且房顫持續(xù)時(shí)間縮短。其免疫組化顯示，在縱膈神經(jīng)刺激之后，ICN會表達(dá)腎上腺素和（或)乙酰膽堿。他們提出:一些應(yīng)激，不論是生理還是病理的，可能會打破ICN的平衡，導(dǎo)致心功能的變化。而SCS作為神經(jīng)調(diào)節(jié)的代表，可以調(diào)節(jié)因ICN對病理性應(yīng)激所產(chǎn)生的過多激活。2012年Bernstein等［33］也報(bào)道了SCS干預(yù)房顫的研究。他們在犬心內(nèi)用心房快速起搏誘發(fā)房顫，研究組予SCS（T1-T5)，用免疫組化標(biāo)記了神經(jīng)生長相關(guān)蛋白和交感/副交感神經(jīng)相關(guān)活性產(chǎn)物。結(jié)果顯示，SCS可以明顯降低房顫的誘發(fā)，房顫的持續(xù)時(shí)間。研究還報(bào)道了兩個結(jié)果:一是發(fā)現(xiàn)SCS可使ERP顯著延長；二是發(fā)現(xiàn)SCS有使神經(jīng)生長，交感/副交感神經(jīng)活性增加的趨勢（測定生長相關(guān)蛋白、酪氨酸羥化酶、乙酰膽堿水平變化)。研究者認(rèn)為SCS使ERP延長，提高了心房被局灶驅(qū)動捕獲的閾值，從而恢復(fù)ANS的張力平衡，起到抗心律失常的作用。

圖1 脊髓刺激裝置示意圖

4 SCS干預(yù)房顫的假說

ANS與房顫關(guān)系復(fù)雜，且SCS干預(yù)房顫證據(jù)有限，但現(xiàn)有證據(jù)仍提示SCS治療房顫的巨大潛力。根據(jù)現(xiàn)有的研究，一些假說被提出，以描繪SCS治療房顫的可能機(jī)制。

4.1 心臟ANS免疫超敏假說

心臟在面對一些生理或病理情況（如心肌缺血、心律失常等)會產(chǎn)生應(yīng)激，ICN可以通過某些感受器感知這些應(yīng)激信號，通過ICN和ECN的相互作用，整合這些信號，并調(diào)整心臟的ANS，產(chǎn)生類似于免疫的作用。而當(dāng)這種“免疫”過度時(shí)，會使心臟ANS受損，如產(chǎn)生神經(jīng)負(fù)性重構(gòu)（如心臟交感神經(jīng)的異質(zhì)性生長)［20］，引發(fā)或促進(jìn)心臟電生理重構(gòu)（如ERP縮短、APD縮短、產(chǎn)生EAD等)［21］，從而引起或維持心律失常。SCS作為一種外加的受控電刺激，其信號通過脊髓，傳遞給ENS、INS，只要其強(qiáng)度、時(shí)長、范圍等恰當(dāng)，可能會起到抑制這種“神經(jīng)超敏反應(yīng)”的作用，抑制對應(yīng)激信號的過度反饋，恢復(fù)心臟ANS的平衡，而抑制的方式可能使SCS介導(dǎo)的正性重構(gòu)。

4.2 心臟ANS正性重構(gòu)假說

如前所述心臟ANS在房顫等情況下會發(fā)生神經(jīng)重構(gòu)，這種重構(gòu)多具有負(fù)面效應(yīng)，如增加異質(zhì)性分布的神經(jīng)生長，為房顫的維持提供基質(zhì)。然而據(jù)Bernstein等［33］的研究，SCS在減少房顫發(fā)作的情況下，與對照組相比也有促進(jìn)心臟神經(jīng)生長的趨勢。這種生長與在房顫等情況下的生長可能并不一樣。SCS可能可以促進(jìn)心臟ANS的正性重構(gòu)，促進(jìn)心肌神經(jīng)的出芽，促進(jìn)迷走和（或)交感的活性變化［32-33］，影響心肌細(xì)胞通道蛋白的變化，從而改變心肌的電生理特性［18］。以此拮抗原有的負(fù)性效應(yīng)。

綜上所述，SCS干預(yù)房顫可能很具前景，但鑒于ANS與房顫的復(fù)雜關(guān)系，SCS與房顫之間的研究還有很多的空白，需要更多這方面的研究來探索其效果和機(jī)制。

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Atrial fibrillation； Autonomic nervous system； Spinal cord stimulation

Research progress in intervention of autonom ic nerve by spinal cord stimulation for the treatment of atrial fibrillation

Wang Jing，Guo Tao.
Department of Cardiology，the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming 650032，China

Guo Tao，Email:guotao20@hotmail.com

2014-05-15)

（本文編輯:周白瑜)

10.3969/j.issn.1007-5410.2014.05.015

650032云南省心血管病研究所昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科

郭濤，電子信箱:guotao20@hotmail.com