卞子辰(綜述)，瞿玉興(審校)

(南京中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，南京 210023)

骨性關節(jié)炎(osteoarthritis，OA)又稱退行性關節(jié)炎，是一種以關節(jié)軟骨的變性、破壞及骨質增生為特征的慢性關節(jié)病，關節(jié)疼痛及活動受限是其主要臨床表現(xiàn)。OA是中老年人最常見的多發(fā)疾病之一。引起OA發(fā)病的原因很多，其中最主要的因素為性別、年齡。據國內流行病學調查發(fā)現(xiàn)，在中國，60歲以上人群的OA患病率高達50%[1]。在美國，1995年就有約2100萬OA患者，據2008年的調查，美國在13年內增加了600萬例新患者，達到了2700多萬[2]。隨著社會老齡化人口的增加，OA的發(fā)病率正在逐年上升，已經成為威脅人類健康的又一大疾病。有人推測，在未來10年內，OA很可能將成為全球第4大導致殘疾的疾病[3]。

OA的病因至今尚未被闡明，Deirmengian等[4]提出，OA的形成機制可能是關節(jié)間長期的物理磨損導致軟骨的損傷與缺失，并在磨損處形成局部炎性反應，而此炎性反應進一步加劇了關節(jié)面軟骨的損傷與壞死，兩者相互作用，形成惡性循壞，大面積破壞了關節(jié)軟骨，并因力學改變而造成局部的骨質增生、畸形，最終造成關節(jié)的僵硬和活動功能的喪失。不過，該病的具體發(fā)病機制現(xiàn)在仍然在探索中。據流行病學研究發(fā)現(xiàn)，50歲后的女性患OA的概率遠遠高于男性，而且女性在絕經后OA的患病率及發(fā)病嚴重程度也顯著上升，提示雌激素水平與OA的發(fā)病有一定的內在聯(lián)系。近年來隨著科學技術的進步，人們對雌激素、雌激素受體(estrogen receptor，ER)與 OA 的關系從分子生物學上進行了探討，并且有了一定的認識。

1 ER在關節(jié)軟骨及軟骨下骨的表達

ER屬于核受體，有ERα和ERβ兩種亞型。Ushiyama等[5]通過反轉錄聚合酶鏈反應分析了15例患者關節(jié)置換術后的軟骨標本，首次證明了ERα和ERβ在髖關節(jié)軟骨中表達分布，但是并未明確ERα和ERβ在軟骨中的分布位置與分布水平。隨后，Nilsson等[6]通過應用免疫熒光技術對青春期骨骺軟骨進行分析發(fā)現(xiàn)，骨骺軟骨中只有肥大軟骨細胞層中有ERα和ERβ的分布，而在增生層和其他軟骨層中只有ERα的表達。Oshima等[7]通過建立去勢大鼠模型，運用熒光免疫染色法對不同周齡、不同性別的普通大鼠和去勢大鼠的髖關節(jié)軟骨切片染色觀察，以研究ER在關節(jié)軟骨中的分布情況，結果表明,在普通雄性大鼠中，ER的表達與大鼠的年齡無相關性，而在普通雌性大鼠組中，年老的雌性大鼠關節(jié)軟骨中ERα水平較年幼大鼠顯著下降；在去勢大鼠組中，年老的雌、雄大鼠均表現(xiàn)出ERα和ERβ分布水平的下降，證明了雌激素水平與ER的分布水平有著直接的關系。Dai 等[8]也通過葡聚糖-炭末法在電鏡下定量分析去勢豚鼠與普通豚鼠膝關節(jié)ER 表達水平，結果發(fā)現(xiàn)去勢豚鼠關節(jié)軟骨內ER分布水平顯著下降。ElBaradie等[9]研究發(fā)現(xiàn)，ER的種類和數(shù)量的不同會影響到其與激素或激素代謝物的親和力，從而在關節(jié)軟骨中表現(xiàn)出不同的作用。不過，該作者并未具體指出ERα和ERβ的具體作用有何不同。因此，對于ERα和ERβ是否具有不同功能，其具體作用是什么等還需要進一步的深入研究。Dietrich等[10]研究發(fā)現(xiàn)，除了關節(jié)軟骨，ER同樣存在于關節(jié)滑膜組織中，由于關節(jié)腔內無血管分布，關節(jié)軟骨的營養(yǎng)均來自于關節(jié)液，而關節(jié)炎由關節(jié)滑膜組織生成，因此雌激素可能通過調節(jié)滑膜細胞合成、分泌某些細胞因子引起關節(jié)液的改變，間接影響OA的發(fā)生、進展，為ER與OA可能發(fā)生的聯(lián)系提供了一個新的研究方向。

2 ER與OA相關性

目前有關ER與OA相關性的實驗研究只有少量的動物實驗報道，臨床試驗仍缺乏。ER與OA相關性的動物實驗主要分為兩大類：①通過剔除與實驗動物相關的ERα或ERβ基因以研究ER是否與OA有關；②運用選擇性ER調節(jié)劑(selective estrogen receptor modulator，SERM)干預OA模型來研究 ER 的生理作用。

Windahl等[11]在2001年就已經應用基因剔除技術分別剔除ERβ和ERα基因來研究ER對骨骼的生理作用，結果：剔除了ERβ基因后的小鼠，其長骨中的ERα表達增加，松質骨丟失減少、骨密度增加，表明ERα有著促進骨生長的作用，進一步推測出ERβ具有抑制ERα表達的能力，對骨生長起抑制作用。而Sniekers等[12]通過對比研究剔除ER基因的雌性小鼠與同窩普通雌性小鼠的膝關節(jié)，發(fā)現(xiàn)在 6 月齡單獨剔除ERβ或ERα基因小鼠的膝關節(jié)與同窩普通雌性小鼠相比，其軟骨損傷無明顯區(qū)別。

SERM是否對OA關節(jié)軟骨具有效應也需要研究。有學者對OA模型大鼠注射SERM，發(fā)現(xiàn)SERM對OA的惡化具有抑制作用[13]。Christgau等[14]設計了同樣的大鼠實驗，分組和干預措施完全一樣，最終觀察大鼠軟骨切片，發(fā)現(xiàn)注射雌激素替代劑組軟骨損傷顯著小于未注射雌激素替代劑的大鼠。這些研究為 SERM 應用于臨床預防絕經后 OA 提供了理論支持。

3 雌激素水平與OA發(fā)病關系

由于關節(jié)軟骨無血管分布，其所有營養(yǎng)均來自于關節(jié)液，所以全身血液中的雌激素水平改變是否會引起關節(jié)液中雌激素水平的改變，是研究雌激素與OA聯(lián)系的重要紐帶。Richette 等[15]測定了21例絕經前后OA女性患者血液以及關節(jié)液中的雌激素水平，結果顯示關節(jié)液中的雌激素水平與全身血液中的雌激素水平呈正相關。

與男性相比，女性一生中經歷過數(shù)個起伏較大的雌激素水平波動，尤其是在初潮期、孕產期以及圍絕經期時波動尤為明顯。在青春期，雌激素作用于生長期軟骨，從而影響骨骼的生長與骨骺的閉合時間，但對關節(jié)軟骨影響的研究較少。Kalichman等[16]通過調查研究發(fā)現(xiàn)，月經初潮年齡越大，婦女手部的OA發(fā)病率越低。Cutolo等[17]也曾報道過青春期較高水平的雌激素對關節(jié)炎有明顯的保護作用。目前關于孕產期雌激素水平對OA發(fā)病的研究也不多，而關于圍絕經期雌激素水平與OA發(fā)病的研究比較豐富，van der Meij等[18]研究發(fā)現(xiàn)，絕經后女性OA發(fā)病率增高，并明顯高于同年齡段男性，說明雌激素的水平與OA的發(fā)生存在密切聯(lián)系。Jacobsen等[19]選取3913例OA患者行骨密度及髖關節(jié)間隙的測定，發(fā)現(xiàn)男性患者兩者終身變化不大，而女性患者在絕經后骨密度下降，并且關節(jié)間隙明顯變小。Roh等[20]也發(fā)現(xiàn)絕經后婦女雌激素水平下降會導致骨量下降以及骨生物力學的改變，并且提出這些改變可能與OA的發(fā)生相關。

雌激素替代治療廣泛用于治療絕經相關性疾病，用于治療OA也已經有數(shù)年[21]，但是該治療對OA是否有效仍存在爭議。Olson等[22]通過對比研究去勢獼猴模型發(fā)現(xiàn)，雌激素替代治療可通過抑制軟骨下骨的骨轉換來抑制軟骨下骨的骨形成，進而減輕去勢獼猴的OA病變程度。但是仍有不少學者提出，單純的雌激素替代治療對關節(jié)軟骨退化、變性并不能起到阻止作用[23]。Tinti等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，雌激素水平的改變會影響一系列細胞因子的表達水平，如結締組織生長因子β、腫瘤壞死因子α和白細胞介素1β的表達，并指出這些因子的改變可能與OA相關，這為研究雌激素水平與OA發(fā)病的關系提供了新的思路。

4 小結與展望

ER在關節(jié)軟骨、軟骨下骨以及關節(jié)滑膜組織中均有表達，雌激素水平變化可影響關節(jié)軟骨ER的表達與功能。臨床對于OA的試驗性研究仍然很少，尤其是在國內，對于ER的分布與作用、雌激素水平的改變與OA的聯(lián)系仍未有明確的研究，對雌激素替代治療是否對OA有療效也未有明確的論斷。以后可以加強這些方面的研究，以期能對OA患者進行早期治療，降低OA發(fā)病率。

[1] 中華醫(yī)學會骨科學分會.骨關節(jié)炎診治指南[J].中國臨床醫(yī)生，2008，36(1):28-30.

[2] Lawrence RC,Felson DT,Helmick CG,etal.Estimates of the prevalence of arthritis and other rheumatic conditions in the United States.Part II[J].Arthritis Rheum,2008,58(1):26-35.

[3] Woolf AD,Pfleger B.Burden of major musculoskeletal conditions[J].Bull World Health Organ,2003,81(9):646-656.

[4] Deirmengian CA,Lonner JH.What′s new in adult reconstructive knee surgery[J].J Bone Joint Surg Am,2013,95(2):184-190.

[5] Ushiyama T,Ueyama H,Inoue K,etal.Expression ofgenes for estrogen receptors alpha and beta in human articular chon-drocytes[J].Osteoarthritis Cartilage,1999,7(6):560-566.

[6] Nilsson LO,Boman A,S?vendahl L,etal.Demonstration of estrogen receptor-beta immunoreactivity in human growth plate cartilage[J].J Clin Endocrinol Metab,1999,84(1):370-373.

[7] Oshima Y,Matsuda K,Yoshida A,etal.Localization of estrogen receptors alpha and beta in the articular surface of the rat femur[J].Acta Histochem Cytochem,2007,40(1):27-34.

[8] Dai G,Li J,Liu X,etal.The relationship of the expression of estrogen receptor in cartilage cell and osteoarthritis induced by bilateral ovariectomy in guinea pig[J].J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci,2005,25(6):683-686.

[9] ElBaradie K,Wang Y,Boyan BD,etal.Rapid membrane responses to dihydrotestosterone are sex dependent in growth plate chondrocytes[J].J Steroid Biochem Mol Biol,2012,132(1/2):15-23.

[10] Dietrich W,Haitel A,Holzer G,etal.Estrogen receptor-beta is the predominant estrogen receptor subtype in normal human synovia[J].J Soc Gynecol Investig,2006,13(7):512-517.

[11] Windahl SH,Hollberg K,Vidal O,etal.Female estrogen receptor beta-/-mice are partially protected against age-related trabecular bone loss[J].J Bone Miner Res，2001，16(8):1388-1398.

[12] Sniekers YH,van Osch GJ,Ederveen AG,etal.Development of osteoarthritic features in estrogen receptor knockout mice[J].Osteoarthritis Cartilage,2009,17(10):1356-1361.

[13] Li XF,Wang SJ,Jiang LS,etal.Gender-and region-specific variations of estrogen receptor α and β expression in the growth plate of spine and limb during development and adulthood[J].Histochem Cell Biol,2012,137(1):79-95.

[14] Christgau S,Tankó LB,Cloos PA,etal.Suppression of elevated cartilage turnover in postmenopausal women and in ovariectomized rats by estrogen and a selective estrogen-receptor modulator (SERM)[J].Menopause,2004,11(5):508-518.

[15] Richette P,Laborde K,Boutron C,etal.Correlation between serum and synovial fluid estrogen concentrations:comment on the article by Sowersetal[J].Arthritis Rheum,2007,56(2):698-699.

[16] Kalichman L,Kobyliansky E.Age,body composition,and reproductive indices as predictors of radiographic hand osteoarthritis in Chuvashian women[J].Scand J Rheumatol,2007,36(1):53-57.

[17] Cutolo M,Sulli A,Straub RH.Estrogen metabolism and autoimmunity[J].Autoimmun Rev,2012,11(6/7):A460-464.

[18] van der Meij L,Almeda M,Buunk AP,etal.Men with elevated testosterone levels show more affiliative behaviours during interactions with women[J].Proc Biol Sci,2012,279(1726):202-208.

[19] Jacobsen S,Jensen TW,Bach-Mortensen P,etal.Low bone mineral density is associated with reduced hip joint space width in women:results from the Copenhagen Osteoarthritis Study[J].Menopause,2007,14(6):1025-1030.

[20] Roh HL,Lee JS,Suh KT,etal.Association between estrogen receptor gene polymorphism and back pain intensity in female patients with degenerative lumbar spondylolisthesis[J].J Spinal Disord Tech,2013,26(2):E53-57.

[21] Glendenning P.Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk and monitoring of osteoporosis treatment:a need for international reference standards:osteoporos int 2011; 22:391-420[J].Clin Biochem Rev,2011,32(1):45-47.

[22] Olson EJ,Lindgren BR,Carlson CS.Effects of long-term estrogen replacement therapy on bone turnover in periarticular tibial osteophytes in surgically postmenopausal cynomolgus monkeys[J].Bone,2008,42(5):907-913.

[23] Hattori Y,Kojima T,Kato D,etal.A selective estrogen receptor modulator inhibits tumor necrosis factor-α-induced apoptosis through the ERK1/2 signaling pathway in human chondrocytes[J].Biochem Biophys Res Commun,2012,421(3):418-424.

[24] Tinti L,Niccolini S,Lamboglia A,etal.Raloxifene protects cultured human chondrocytes from IL-1β induced damage:a biochemical and morphological study[J].Eur J Pharmacol,2011,670(1):67-73.