王 宇綜述，鄭錦鋒審校

0 引 言

NAFLD是指脂肪變性累計1/3以上的肝細(xì)胞，或肝內(nèi)蓄積脂肪含量超過肝濕重的5%～10%，其病理性改變與酒精性肝病相類似但無過量飲酒史的臨床綜合征。由于肝內(nèi)三酰甘油的異常聚集，進(jìn)一步發(fā)展可引起肝炎癥應(yīng)答繼而導(dǎo)致肝硬化和肝癌［1］。流行病學(xué)調(diào)查顯示，NAFLD已經(jīng)成為全世界范圍內(nèi)一種主要的健康負(fù)擔(dān)，西方發(fā)達(dá)國家成人NAFLD患病率一般在17%～33%之間。在美國，成人和兒童NAFLD患病率分別為20%和13%～14%［2］。在我國，NAFLD是一種發(fā)病率僅次于病毒性肝炎的慢性肝疾病。范建高等［3］對上海市3175名社區(qū)居民的抽樣研究發(fā)現(xiàn)成人NAFLD患病率為15.35%。廣東省 NAFLD患病率為11.7%，其中7～18歲兒童NAFLD患病率為1.3%，且脂肪肝的患病率會隨著年齡的增長而增加［4］。目前NAFLD的治療主要包括生活方式(營養(yǎng)和運(yùn)動)的調(diào)整和增加胰島素敏感性、減輕炎性反應(yīng)以及肝纖維化的藥物療法［5］。由于藥物治療NAFLD成本較高且有副作用，營養(yǎng)干預(yù)是目前NAFLD治療的首選方案。文章對近年來國內(nèi)外有關(guān)NAFLD營養(yǎng)干預(yù)的研究進(jìn)展作一綜述。

1 能 量

伴隨著肥胖和以胰島素抵抗為主要特征的代謝綜合癥患者的增多，NAFLD已成為肥胖最常見的并發(fā)癥之一。美國成人肥胖者NAFLD患病率高達(dá)75%～92%［2］。研究發(fā)現(xiàn)，通過限制能量改善胰島素抵抗能夠有效地幫助超重者減少肝脂類，并降低體內(nèi)三酰甘油水平［6］。Thomas等［7］評估目前英國用于減輕肝脂肪的臨床治療方案，選取10名NAFLD受試者進(jìn)行了為期6個月的營養(yǎng)指導(dǎo)，結(jié)果顯示每天500 kcal的能量限制飲食使得受試者的體重平均下降4%(－3.4 kg)，身體大部分脂肪組織的儲存顯著減少，其中皮下、腹部皮下和腹內(nèi)的脂肪組織分別減少9.9%、10.2%和11.4%，且受試者血清天門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶(aspartate amino transferase，AST)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)水平均有所下降。Shah等［8］對9名體重指數(shù)(body mass index，BMI)≥30 kg/m2、年齡≥65歲的老年人進(jìn)行了5個月的臨床試驗(yàn)，通過為肥胖的老年人提供一種比每天能量需要低500～1000 kcal的平衡飲食，其中三大營養(yǎng)素脂肪、碳水化合物和蛋白質(zhì)全日供能比分別占30%、50%和20%，總的能量攝入根據(jù)體重減輕的程度進(jìn)行調(diào)整，以每周減重0.4～0.9 kg的速率維持，評估能量限制對參與者肝內(nèi)脂肪容量的影響，觀察發(fā)現(xiàn)老年人在經(jīng)過能量限制后，其肝脂肪容量顯著減少且胰島素敏感性得到改善。除了單純的能量控制，一定強(qiáng)度的體力活動也可以通過增加能量消耗，進(jìn)一步減輕NAFLD肥胖患者體內(nèi)胰島素抵抗情況，從而改善其谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平和肝組織學(xué)病變［9］。一項針對NAFLD患者體力活動強(qiáng)度和肝組織學(xué)病變嚴(yán)重程度的評估發(fā)現(xiàn)，一定強(qiáng)度的運(yùn)動量能夠降低NAFLD的發(fā)病機(jī)率，且增加運(yùn)動時間也有助于健康，這可能和運(yùn)動減少了肝早期纖維化發(fā)生的概率有關(guān)［10］。上述研究均認(rèn)為，通過適當(dāng)?shù)乜刂颇芰繑z入或是增加體力活動消耗能量達(dá)到減輕體重，這不僅可以改變患者體內(nèi)脂肪的存儲情況，還有助于改善NAFLD。

2 脂 類

目前認(rèn)為食物中的脂肪攝入量會影響肝脂肪含量，過多的膳食脂肪攝入增加轉(zhuǎn)運(yùn)到肝的游離脂肪酸(free fatty acids，F(xiàn)FA)，是導(dǎo)致NAFLD高發(fā)病率的危險因素之一。最近的動物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，大量的飽和脂肪酸蓄積在肝能夠通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)促使肝細(xì)胞損傷，進(jìn)而在NAFLD的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用［11］。針對非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)患者飲食結(jié)構(gòu)的評估分析顯示，與對照組人群相比，NASH患者日常飲食中含有更多的飽和脂肪酸，而不飽和脂肪酸及不飽和脂肪酸/飽和脂肪酸攝入比例較低［12］。n-9油酸是最常見的單不飽和脂肪酸，橄欖油是它的主要來源之一。富含橄欖油的平衡飲食可能有利于肝從脂肪變性的過程中得到修復(fù)［13］。Cortez-Pinto等［14］研究發(fā)現(xiàn)，NASH患者n-6多不飽和脂肪酸攝入量以及n-6/n-3攝入比例偏高，過量的n-6多不飽和脂肪酸攝入可能促使炎癥部位的壞死。動物實(shí)驗(yàn)和人群研究已經(jīng)證實(shí)，n-3多不飽和脂肪酸能夠降低體重、體脂肪和肝脂肪變性［15］。此外，研究還表明反式脂肪酸可以通過調(diào)節(jié)胰島素抵抗或是血漿三酰甘油、膽固醇水平，繼而參與調(diào)節(jié)NAFLD的發(fā)病過程［16］，且高膽固醇攝入與肝炎性浸潤的高發(fā)呈顯著正相關(guān)［17］。因此，降低膳食脂肪攝入量，主要是膽固醇、飽和脂肪酸和反式脂肪酸攝入，并適當(dāng)增加不飽和脂肪酸攝入是有利于NAFLD的飲食結(jié)構(gòu)。

3 碳水化合物

近年來有關(guān)低碳水化合物進(jìn)行減重干預(yù)的研究一直備受關(guān)注。碳水化合物能夠通過刺激脂肪生成繼而增加肝的脂肪合成［18］。低碳水化合物飲食是一種在機(jī)體缺少可利用的膳食碳水化合物的情況下，促進(jìn)脂肪組織代謝，從而達(dá)到快速減重效果的膳食模式。研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD肥胖患者持續(xù)采用低碳水化合物飲食(碳水化合物占總供能比的38%)3個月，其體內(nèi)的高轉(zhuǎn)氨酶水平和胰島素抵抗均得到顯著改善［19］。Browning 等［20］分別采取碳水化合物限制(＜20 g/d)或是能量限制(1200～1500 kcal/d)對NAFLD受試者進(jìn)行2周的飲食干預(yù)，干預(yù)結(jié)束后所有受試者體重平均減少約4.3%，肝三酰甘油平均減少約42%。和能量限制相比，限制碳水化合物組受試者體重和肝三酰甘油水平減少的更加顯著。一些研究普遍認(rèn)為，與高碳水化合物/低脂肪飲食相比，低碳水化合物飲食能夠在短期內(nèi)(6個月)顯著地減輕體重，且有助于改善肥胖的NAFLD患者體內(nèi)的血脂水平，主要表現(xiàn)為減少血清甘油三酯水平并增加高密度脂蛋白膽固醇水平［21］。Abdelmalek等［22］觀察發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者日常飲食中果糖攝入量通常比較高，而由果糖引發(fā)的一系列代謝混亂可能具有肝毒性。富含高果糖谷物糖漿的軟飲料使得聚集在肝的脂肪酸通過果糖的首效作用增加脂肪生成，導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生。還有一些甜味劑如阿斯巴特和焦糖色素等因?yàn)楦缓呒壘厶腔K產(chǎn)物，也可能增加肝胰島素抵抗和炎癥反應(yīng)［23］。因此，建議NAFLD患者適當(dāng)減少碳水化合物的攝入量，尤其應(yīng)避免含高果糖谷物糖漿的軟飲料。

4 維生素

有關(guān)維生素和NAFLD之間相關(guān)性的研究多以維生素E和維生素D。具有抗氧化作用的維生素E有助于改善肝的炎性反應(yīng)和纖維化程度。Sanyal等［24］研究顯示，每天服用800 IU維生素E能夠降低NASH患者體內(nèi)血清丙氨酸和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平，改善肝脂肪變性程度。Wang等［25］對76名年齡在10～17歲的NAFLD肥胖兒童進(jìn)行了為期1個月的生活方式干預(yù)研究。干預(yù)結(jié)束后各項檢測指標(biāo)均提示短期的體重控制和維生素E(100 mg/d)聯(lián)合治療可以顯著改善肥胖兒童的NAFLD患病情況。另一項研究則認(rèn)為患有NAFLD的兒童單獨(dú)服用維生素E(600～800 IU/d)對肝功能和葡萄糖代謝的改善效果不如采用生活方式的調(diào)整［26］。維生素D可以對流向肝的FFA發(fā)揮顯著的代謝活性，這類脂肪酸缺乏會促使脂肪沉著在肝細(xì)胞。最近研究發(fā)現(xiàn)，血清維生素D水平是NAFLD發(fā)病的危險因素之一。與正常人群相比，NAFLD患者體內(nèi)維生素D水平較低，且肝脂肪變性的組織學(xué)病變程度和低維生素D水平呈正相關(guān)［27－28］。維生素作為營養(yǎng)補(bǔ)充劑輔助治療NAFLD的劑量和安全性都需要更進(jìn)一步地臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)來驗(yàn)證。

5 結(jié) 語

NAFLD被認(rèn)為代謝綜合征在肝的一種主要表現(xiàn)，這類疾病的高發(fā)病率可能和肥胖的流行、不健康的飲食模式和久坐少動的生活方式有關(guān)。由于肥胖和肝脂肪變性密切相關(guān)，臨床治療NAFLD的第1步是生活方式的調(diào)整，包括逐步地減重。通過增加體力活動改善血清肝臟酶類并減少肝脂肪浸潤，同時還可以減輕肝炎癥和纖維化的程度［16］。目前針對脂肪肝患者(肥胖、超重或正常體重)的營養(yǎng)建議包括以下幾點(diǎn):①減輕體重，控制能量攝入，適當(dāng)增加體力活動;②減少膳食膽固醇、飽和脂肪酸和反式脂肪酸攝入量，增加不飽和脂肪酸攝入，推薦n-3多不飽和脂肪酸及富含n-9單不飽和脂肪酸的橄欖油;③控制碳水化合物的攝入，避免富含高果糖類食物的攝入;④維生素E和維生素D作為營養(yǎng)補(bǔ)充劑治療NAFLD，需要更進(jìn)一步地研究。營養(yǎng)與NAFLD相關(guān)性的研究已經(jīng)在動物和人群實(shí)驗(yàn)中得到驗(yàn)證，但是現(xiàn)有的大部分人群研究主要是觀察性和回顧性研究，這在一定程度上限制了因果關(guān)聯(lián)的推斷，因此需要更多的前瞻性研究和臨床試驗(yàn)來評估不同營養(yǎng)素與NAFLD發(fā)生的因果聯(lián)系［29］。

［1］Cohen JC，Horton JD，Hobbs HH.Human fatty liver disease:old questions and new insights［J］.Science，2011，332(6037):1519-1523.

［2］Erickson SK.Nonalcoholic fatty liver disease［J］.J Lipid Res，2009，50:S412-S416.

［3］范建高，朱 軍，李建新，等.上海市成人脂肪肝患病率及其危險因素流行病學(xué)調(diào)查［J］.中華肝臟病雜志，2005，13(2):83-88.

［4］Zhou YJ，Li YY，Nie YQ，et al.Prevalence of fatty liver disease and its risk factors in the population of South China［J］.World J Gastroenterol，2007，13(47):6419-6424.

［5］Duvnjak M，Tomasic V，Gomercic M，et al.Therapy of nonalcoholic fatty liver disease:current status［J］.J Physiol Pharmacol，2009，60(7):57-66.

［6］Larson-Meyer DE，Newcomer BR，Heilbronn LK，et al.Effect of 6-month calorie restriction and exercise on serum and liver lipids and markers of liver function［J］.Obesity(Silver Spring)，2008，16(6):1355-1362.

［7］Thomas EL，Brynes AE，Hamilton G，et al.Effect of nutritional counselling on hepatic，muscle and adipose tissue fat content and distribution in non-alcoholic fatty liver disease［J］.World J Gastroenterol，2006，12(36):5813-5819.

［8］Shah K，Stufflebam A，Hilton TN，et al.Diet and exercise interventions reduce intrahepatic fat content and improve insulin sensitivity in obese older adults［J］.Obesity(Silver Spring)，2009，17(12):2162-2168.

［9］Bhat G，Baba CS，Pandey A，et al.Life style modification improves insulin resistance and liver histology in patients with nonalcoholic fatty liver disease［J］.World J Hepatol，2012，4(7):209-217.

［10］Kistler KD，Brunt EM，Clark JM，et al.Physical activity recommendations，exercise intensity，and histological severity of nonalcoholic fatty liver disease［J］.Am J Gastroenterol，2011，106(3):460-468.

［11］Gentile CL，F(xiàn)rye MA，Pagliassotti MJ.Fatty acids and the endoplasmic reticulum in nonalcoholic fatty liver disease［J］.Biofactors，2011，37(1):8-16.

［12］Toshimitsu K，Matsuura B，Ohkubo I.Dietary habits and nutrient intake in non-alcoholic steatohepatitis［J］.Nutrition，2007，23(1):46-52.

［13］Finelli C，Tarantino G.Is there any Consensus as to what Diet or lifestyle ApproachIs the Right one for NAFlD Patients?［J］J Gastrointestin Liver Dis，2012，21(3):293-302.

［14］Cortez-Pinto H，Jesus L，Barros H，et al.How different is the dietary pattern in non-alcoholic steatohepatitis patients?［J］Clinical Nutrition，2006，25:816-823.

［15］Masterton GS，Plevris JN，Hayes PC.Review article:omega-3 fatty acids-a promising novel therapy for non-alcoholic fatty liver disease［J］.Aliment Pharmacol Ther，2010，31(7):679-692.

［16］Zelber-Sagi S，Ratziu V，Oren R.Nutrition and physical activity in NAFLD:An overview of the epidemiological evidence［J］.World J Gastroenterol，2011，17(29):3377-3389.

［17］Solga S，Alkhuraishe AR，Clark JM，et al.Dietary composition and nonalcoholic fatty liver disease［J］.Dig Dis Sci，2004，49(10):1578-1583.

［18］Gill HK，Wu GY.Non-alcoholic fatty liver disease and the metabolic syndrome:effects of weight loss and a review of popular diets.Are low carbohydrate diets the answer?［J］World J Gastroenterol，2006，12(3):345-353.

［19］De Luis DA，Aller R，Izaola O，et al.Effect of two different hypocaloric diets in transaminases and insulin resistance in nonalcoholic fatty liver disease and obese patients［J］.Nutr Hosp，2010，25(5):730-735.

［20］Browning JD，Baker JA，Rogers T，et al.Short-term weight loss and hepatic triglyceride reduction:evidence of a metabolic advantage with dietary carbohydrate restriction［J］.Am J Clin Nutr，2011，93(5):1048-1052.

［21］York LW，Puthalapattu S，Wu GY.Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Low-Carbohydrate Diets［J］.Ann Rev Nutr，2009，29:365-379.

［22］Abdelmalek MF，Suzuki A，Guy C，et al.Increased fructose consumption is associated with fibrosis severity in patients with nonalcoholic fatty liver disease［J］.Hepatology，2010，51(6):1961-1971.

［23］Nseir W，Nassar F，Assy N.Soft drinks consumption and nonalcoholic fatty liver disease［J］.World J Gastroenterol，2010，16(21):2579-2588.

［24］Sanyal AJ，Chalasani N，Kowdley KV，et al.Pioglitazone，vitamin E，or placebo for nonalcoholic steatohepatitis［J］.N Engl J Med，2010，362:1675-1685.

［25］Wang CL，Liang L，F(xiàn)u JF，et al.Effect of lifestyle intervention on non-alcoholic fatty liver disease in Chinese obese children［J］.World J Gastroenterol，2008，14(10):1598-1602.

［26］Lavine JE，Schwimmer JB，Van Natta ML，et al.Effect of vitamin E or metformin for treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents:the TONIC randomized controlled trial［J］.JAMA，2011，305(16):1659-1668.

［27］Targher G，Bertolini L，Scala L，et al.Associations between serum 25-hydroxyvitamin D3 concentrations and liver histology in patients with non-alcoholic fatty liver disease［J］.Nutr Metab Cardiovasc Dis，2007，17(7):517-524.

［28］Barchetta I，Angelico F，Del Ben M，et al.Strong association between non alcoholic fatty liver disease(NAFLD)and low 25(OH)vitamin D levels in an adult population with normal serum liver enzymes［J］.BMC Med，2011，9:85.

［29］劉濱菘，李 強(qiáng).脂肪及細(xì)胞因子與非酒精性脂肪性肝病關(guān)系的研究進(jìn)展［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報，2013，26(11):1211-1214.