葉稱連許恒毅聶麗菊陳進(jìn)聰傅 芬

量子點(diǎn)成像技術(shù)在宮頸癌及卵巢癌診斷和治療中的應(yīng)用

葉稱連1,2許恒毅2聶麗菊1,2陳進(jìn)聰2傅 芬1

宮頸癌及卵巢癌都是目前嚴(yán)重威脅女性健康的婦科惡性腫瘤，發(fā)病呈日益年輕化且發(fā)病率有逐年上升趨勢。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界每年約有宮頸癌新發(fā)病例50萬，約有2313萬婦女死于該病，其中80%的新發(fā)病例是發(fā)生在發(fā)展中國家，而我國每年宮頸癌新發(fā)病例約占全世界發(fā)病人數(shù)的1/3[1]。卵巢癌每年新發(fā)病例約為20萬，占全部女性癌癥的4%，死亡率為3%，在各種婦科惡性腫瘤引起的死亡率中占首位，70%～80%的卵巢癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已為晚期[2]。因此，提高宮頸癌及卵巢癌的早期診斷水平，改善治療手段對(duì)于兩者的預(yù)后有重要意義。傳統(tǒng)的診斷宮頸癌及卵巢癌的方法包括影像學(xué)檢查（陰道鏡檢查、CT、超聲、MRI和PET等[3,4]）、實(shí)驗(yàn)室檢查（腫瘤標(biāo)志物測定、細(xì)胞學(xué)檢查及人乳頭狀瘤病毒檢測等[5]）和病理組織活檢（宮頸錐切、宮頸組織活檢、卵巢癌組織活檢等）。影像學(xué)檢查操作簡單方便，但不能檢測到體積較小的宮頸癌與卵巢癌組織[3]；實(shí)驗(yàn)室檢查的靈敏度較低，不能用于宮頸癌及卵巢癌的早期診斷；病理組織活檢是診斷宮頸癌及卵巢癌的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但會(huì)對(duì)人體造成一定的創(chuàng)傷。放療、化療和介入治療等傳統(tǒng)的治療方法價(jià)格昂貴，副作用較多，治療效果不理想。因此，建立新的診斷和篩查技術(shù)以及更有效的治療方法對(duì)降低宮頸癌及卵巢癌的死亡率至關(guān)重要。量子點(diǎn)（quantum dots, QDs）是近年發(fā)展起來的一種新型納米發(fā)光粒子，具有熒光強(qiáng)度高、熒光壽命長、抗光漂白能力強(qiáng)、激發(fā)波譜寬及發(fā)射波譜窄等獨(dú)特的光學(xué)特性，使其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，尤其是作為一種新型標(biāo)記物應(yīng)用于腫瘤研究，前景十分廣闊。本文介紹了量子點(diǎn)的光學(xué)特性，并從體外成像、體內(nèi)成像及腫瘤治療成像3個(gè)方面綜述了其在宮頸癌及卵巢癌診斷和治療中的應(yīng)用進(jìn)展。

1 QDs的光學(xué)特性

QDs又稱半導(dǎo)體納米晶，是一種由II～I(xiàn)V族或III～V族元素組成的納米顆粒，直徑為3～10 nm。QDs作為一種新型的熒光材料，與傳統(tǒng)的熒光染料相比，具有許多獨(dú)特的性質(zhì)：①Q(mào)Ds具有連續(xù)而寬的激發(fā)光譜，發(fā)射光譜范圍很窄，并且熒光譜峰位置可以通過改變QDs的物理尺寸進(jìn)行調(diào)控；②QDs的stokes位移（激發(fā)波長和發(fā)射波長峰值的差值）較大（300～400 nm），能夠避免發(fā)射譜與激發(fā)譜的重疊，從而允許在低信號(hào)強(qiáng)度的情況下進(jìn)行光譜學(xué)檢測，提高檢測的靈敏度；③QDs抗光漂白能力強(qiáng)，熒光壽命長；④QDs生物相容性好，尤其是在經(jīng)過表面功能化修飾之后，可以進(jìn)行生物分子的特異性識(shí)別與連接；⑤QDs組織穿透力強(qiáng)，發(fā)射近紅外波長（700～2000 nm）的QDs對(duì)于在體內(nèi)成像十分理想，因其在此波長范圍內(nèi)組織散射和吸收很低，能得到最大組織穿透深度（＞1 mm）的光學(xué)信號(hào)；⑥QDs較有機(jī)熒光染料更不易降解，能抵抗生物活體內(nèi)的代謝降解作用，細(xì)胞毒性小，在活體內(nèi)及細(xì)胞內(nèi)可長時(shí)間存在?；谝陨咸匦?，QDs應(yīng)用于宮頸癌及卵巢癌生物分子、活細(xì)胞、組織及活體等生物體系的長時(shí)間實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)可視化熒光示蹤成像。

2 QDs在宮頸癌及卵巢癌診斷與治療成像中的應(yīng)用

2.1 體外成像

2.1.1 生物分子成像 目前用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的生物分子主要包括蛋白質(zhì)（如抗原、抗體等）、肽和核酸，用QDs標(biāo)記有關(guān)的生物分子，即可以了解這些生物分子之間的相互作用及其在活體細(xì)胞、組織內(nèi)的作用，可以作為間接判斷活體細(xì)胞信號(hào)傳遞及其分子機(jī)制的手段。常見的宮頸癌及卵巢癌特異性生物分子包括甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原（CA125和CA19-9）及絨毛膜促性腺激素（HCG）等。Guo等[6]利用電化學(xué)發(fā)光免疫檢測法檢測婦科惡性腫瘤相關(guān)標(biāo)志物AFP及CEA，分別用QD525和QD625標(biāo)記，在單次檢測中構(gòu)建多色反應(yīng)顯示AFP及CEA的檢測限可達(dá)到0.4 fg/ml，其寬線性范圍為0.001～0.100 pg/ml。Cheng等[7]采用植物凝集素-N-乙酰葡糖胺修飾的QDs探針（Con A-GlcNA-QDs）檢測宮頸癌HeLa細(xì)胞表達(dá)的熱休克蛋白HSP70，熒光顯微鏡顯示其可以特異性地識(shí)別地HSP70。Jokerst等[8]利用QDs制作納米芯片檢測卵巢癌早期患者血清和唾液中的腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125及Her-2/ Neu（C-erbB-2），其檢測限可低至0.11 pmol/L，檢測范圍較ELISA更大，用時(shí)更短。Al-Ogaidi等[9]通過石墨烯QDs介導(dǎo)的免疫熒光定量檢測卵巢癌腫瘤標(biāo)志物CA125，生物傳感器顯示其寬線性范圍為0.1～600.0 U/ml，檢測限可達(dá)到0.05 U/mL，優(yōu)于傳統(tǒng)的ELISA檢測法（檢測限為0.05～0.30 U/ml）。

2.1.2 細(xì)胞成像 QDs熒光探針作為一種非侵襲性的檢測工具，能夠迅速準(zhǔn)確地定位腫瘤細(xì)胞上的特異生物標(biāo)志物。對(duì)于明確宮頸癌及卵巢癌的診斷和選擇適當(dāng)?shù)哪[瘤細(xì)胞表達(dá)受體或抗原至關(guān)重要。常見的宮頸癌及卵巢癌細(xì)胞表達(dá)抗原及受體包括表皮生長因子受體、人表皮生長因子受體（Her 2）、葉酸受體及癌胚抗原相關(guān)黏附因子（CEACAM8）等。Zrazhevskiy等[10]針對(duì)HeLa細(xì)胞內(nèi)的Ki-67、HSP90、Lamin A、Cox-4及β-tubulin 5種不同的抗原進(jìn)行QDs多重染色，其中Ki-67所對(duì)應(yīng)的位置為細(xì)胞核，HSP90為細(xì)胞質(zhì)，Lamin A為核膜，Cox-4為線粒體，β-tubulin為微管，成功實(shí)現(xiàn)了單個(gè)HeLa細(xì)胞內(nèi)微環(huán)境的檢測。Chakraborty等[11]構(gòu)建了葉酸和（或）生物素修飾QDs表面的雙重（或單重）功能化QDs探針，將修飾后的QDs探針與HeLa細(xì)胞（高表達(dá)葉酸和生物素受體）共同孵育4 h，結(jié)果顯示雙功能化QDs比單功能化QDs（僅葉酸或生物素修飾的QDs）標(biāo)記的HeLa細(xì)胞顯示出更高的熒光強(qiáng)度；進(jìn)一步孵育直至12 h后再次觀察其熒光強(qiáng)度，發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞內(nèi)的QDs濃度明顯升高，推斷QDs進(jìn)入HeLa細(xì)胞是通過胞吞內(nèi)化的途徑。Silva等[12]制備了超小尺寸（1～2 nm）CdSe QDs探針（CdSe MSQDs）用于檢測HeLa細(xì)胞，并比較其與抗癌藥物依托泊苷對(duì)HeLa細(xì)胞的毒性，熒光顯微鏡檢測結(jié)果顯示依托泊苷可以明顯造成細(xì)胞破壞，而CdSe MSQDs對(duì)細(xì)胞未見明顯的毒性作用，證實(shí)了CdSe MSQDs的低毒性及其在細(xì)胞標(biāo)記的可行性。進(jìn)一步研究顯示，CdSe MSQDs在與HeLa細(xì)胞共孵育24 h及36 h后，其熒光強(qiáng)度無明顯改變，證實(shí)了CdSe MSQDs在生物標(biāo)記應(yīng)用中的穩(wěn)定性。圖1為本實(shí)驗(yàn)室采用P16INK4A抗體修飾的QD620針對(duì)宮頸癌HeLa細(xì)胞進(jìn)行特異性標(biāo)記，相對(duì)于對(duì)照組，其表現(xiàn)出較高的特異性。

圖1 HeLa細(xì)胞的QDs免疫熒光成像。P16INK4A抗體修飾的QD620對(duì)HeLa細(xì)胞的免疫熒光成像，可見細(xì)胞質(zhì)內(nèi)明顯熒光（A）；對(duì)照組為不加P16INK4A抗體修飾的單純QD620對(duì)HeLa細(xì)胞的免疫熒光成像，未見明顯熒光（B）。紅色為QDs熒光，藍(lán)色為有機(jī)染料DAPI的核染圖像

2.2 活體成像

2.2.1 腫瘤成像 活體成像是目前腫瘤研究中的挑戰(zhàn)和熱點(diǎn)。動(dòng)物活體中量子點(diǎn)作為光學(xué)顯像劑結(jié)合熒光成像系統(tǒng)可以進(jìn)行宮頸癌及卵巢癌的定位，特別是卵巢癌，因其解剖位置的關(guān)系導(dǎo)致臨床早期檢測較難實(shí)現(xiàn)，因此，實(shí)時(shí)監(jiān)測宮頸癌及卵巢癌細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移，為腫瘤動(dòng)力學(xué)的研究及指導(dǎo)癌癥手術(shù)提供了幫助。Al-Jamal等[13]將人宮頸癌C33a細(xì)胞經(jīng)皮下注射到裸鼠的右下腹構(gòu)建活體腫瘤模型，將陽性脂質(zhì)-QDs雙分子層囊泡（L-QDs）對(duì)小鼠腫瘤模型行內(nèi)注射，以有機(jī)染料碘化丙啶（PI）作為對(duì)照組，分別在5 min及24 h后對(duì)其進(jìn)行腫瘤冰凍切片免疫熒光成像，可以觀察到L-QDs被成功標(biāo)記于腫瘤間質(zhì)及細(xì)胞膜表面，隨著時(shí)間的推移，逐漸轉(zhuǎn)移至細(xì)胞內(nèi)近核處；同時(shí)發(fā)現(xiàn)其抗光漂白能力明顯高于傳統(tǒng)染料，表明相對(duì)于傳統(tǒng)染料，QDs在宮頸癌組織成像的應(yīng)用上有其優(yōu)勢。Gao等[14]將耦聯(lián)了抗Her 2抗體的QD800經(jīng)靜脈注射入皮下移植了卵巢癌SKOV3細(xì)胞的裸鼠體內(nèi)，并與對(duì)照組聚乙二醇（PEG）修飾的QD800相比，通過活體顯像技術(shù)可以觀察到4 h后Her 2-QDs標(biāo)記的腫瘤部位熒光明顯強(qiáng)于其他組織，而PEG-QDs在腫瘤處未能顯現(xiàn)熒光，且PC-3腫瘤也無明顯熒光，證實(shí)Her 2-QDs可以特異性地結(jié)合卵巢癌并進(jìn)行標(biāo)記。圖2為本實(shí)驗(yàn)室采用P16INK4A抗體修飾的QD550針對(duì)宮頸癌組織進(jìn)行特異性標(biāo)記成像，相對(duì)于健康對(duì)照組，其在宮頸癌組織的成像檢測上表現(xiàn)出明顯的有效性。

2.2.2 血管成像 宮頸癌及卵巢癌組織周圍血管豐富，細(xì)胞生長迅速，通過對(duì)腫瘤血管的檢測可以間接反映癌組織的生長情況。通常所用熒光試劑不能在體實(shí)時(shí)對(duì)多種組織成像，而QDs憑借其良好的發(fā)光性能及組織穿透力，可以應(yīng)用于腫瘤血管及周圍區(qū)域的研究，從而用于宮頸癌及卵巢癌的早期診斷和治療。Allen等[15]的研究顯示，近紅外QDs可以顯示組織下深達(dá)200 μm處的腫瘤脈管系統(tǒng)成像，并能消除自發(fā)熒光干擾，準(zhǔn)確性和靈敏性高，在生物體內(nèi)脈管系統(tǒng)成像的應(yīng)用中顯示出其優(yōu)勢。Yoo等[16]將近紅外QDs標(biāo)記的卵巢癌SKOV3細(xì)胞經(jīng)腹腔注射至小鼠體內(nèi)構(gòu)建活體腫瘤模型，通過多譜成像可以觀察到經(jīng)標(biāo)記的腫瘤細(xì)胞通過周圍血管轉(zhuǎn)移至肝、腸、腹壁、膀胱等部位，證實(shí)QDs可以從卵巢癌周圍的細(xì)胞和組織中區(qū)分出腫瘤血管。Smith等[17]將耦聯(lián)了精氨酸-甘氨酸-天門冬氨酸（RGD）的QDs經(jīng)尾靜脈注射到耳部移植了人卵巢癌SKOV3細(xì)胞的小鼠中，用活體顯微技術(shù)觀察到RGD-QDs成團(tuán)地與腫瘤新生血管上的αvβ3整合素結(jié)合，并且在不同腫瘤類型中，RGD-QDs與腫瘤血管上的αvβ3整合素結(jié)合形式相同，但QDs從血管中的溢出情況不同。因此，QDs可以對(duì)腫瘤局部血管形態(tài)和功能進(jìn)行動(dòng)態(tài)成像，為動(dòng)態(tài)觀察血管內(nèi)藥物或分子之間的相互作用提供了可能，可以作為腫瘤早期診斷的一種方法。

圖2 宮頸組織的QDs免疫熒光成像。P16INK4A抗體修飾的QD550對(duì)宮頸癌組織的免疫熒光成像可見癌組織顯示明顯熒光（A）；對(duì)照組為P16INK4A抗體修飾的QD620對(duì)健康宮頸組織的免疫熒光成像，未見明顯熒光（B）。綠色為QDs熒光，藍(lán)色為有機(jī)染料DAPI的核染圖像

2.2.3 淋巴結(jié)成像 宮頸癌及卵巢癌中晚期易發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此在對(duì)其進(jìn)行手術(shù)前，先要檢查癌組織周圍的淋巴結(jié)是否已發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移，然后才能選擇相應(yīng)的術(shù)式。宮頸癌淋巴轉(zhuǎn)移的主要部位是閉孔、髂內(nèi)及髂外淋巴結(jié)[18]，卵巢癌淋巴轉(zhuǎn)移的主要部位是腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)、髂內(nèi)、髂外及髂總淋巴結(jié)[19]。目前常用的檢測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的方法主要包括放射性核素標(biāo)記和注射染料指示劑，但放射性核素易造成污染且靈敏度不高，染料指示劑熒光性能較差、發(fā)光持續(xù)時(shí)間短且不能在深組織內(nèi)成像。近年來，QDs因其特異的熒光特性及低毒性被廣泛應(yīng)用于淋巴結(jié)成像。Kobayashi等[20]注射5種不同發(fā)射波長的QDs到小鼠5個(gè)不同的位置，實(shí)現(xiàn)了同時(shí)對(duì)活體內(nèi)的5種不同淋巴管和淋巴結(jié)的實(shí)時(shí)成像。Bhang等[21]研究發(fā)現(xiàn)，通過靜電吸附透明質(zhì)酸，可以延長QDs在淋巴管內(nèi)的停留時(shí)間。Ballou等[22]通過緩慢灌輸QDs至小鼠陰道，實(shí)時(shí)熒光動(dòng)態(tài)觀察QDs在陰道鄰近淋巴結(jié)的運(yùn)輸情況，可見大部分QDs傳輸?shù)窖馨徒Y(jié)，少部分傳輸?shù)礁构蓽狭馨徒Y(jié)，且其熒光強(qiáng)度最大值是在灌輸后的36 h產(chǎn)生，證實(shí)QDs可以成功實(shí)現(xiàn)活體淋巴結(jié)成像，為宮頸癌及卵巢癌有無淋巴轉(zhuǎn)移的檢測及術(shù)中淋巴結(jié)清掃區(qū)域的選擇提供了一個(gè)參考。宮頸癌及卵巢癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤的進(jìn)展和預(yù)后顯著相關(guān)，QDs對(duì)宮頸癌及卵巢癌患者淋巴結(jié)的準(zhǔn)確定位在其診斷和治療中具有指導(dǎo)性意義。

2.3 腫瘤治療實(shí)時(shí)成像 QDs的大比表面積使得QDs表面可以連接治療藥物和靶向物質(zhì)對(duì)疾病進(jìn)行治療和觀察，近年來，這種模式的QDs已廣泛應(yīng)用于宮頸癌及卵巢癌的治療和藥物示蹤研究。Savla等[23]針對(duì)多藥耐藥的卵巢癌細(xì)胞，使用QDs-黏蛋白1-阿霉素復(fù)合物（QD-MUC1-DOX）靶向結(jié)合卵巢癌細(xì)胞，通過熒光顯微鏡檢測可以對(duì)腫瘤治療過程進(jìn)行實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)觀察，結(jié)果顯示QD-MUC1-DOX比DOX對(duì)卵巢癌細(xì)胞的特異性更高，且對(duì)癌細(xì)胞的抑制作用明顯增強(qiáng)。Chen等[24]研究QDs對(duì)HeLa細(xì)胞的抑制作用，使用PEG修飾QDs表面與HeLa細(xì)胞共培養(yǎng)24 h后，對(duì)其抑制效應(yīng)進(jìn)行熒光實(shí)時(shí)檢測，證實(shí)QDs可以通過抑制Rho激酶（ROCK）相關(guān)活性或者ROCK介導(dǎo)c-Myc蛋白的穩(wěn)定性進(jìn)而抑制HeLa細(xì)胞的增生。Li等[25]將具有治療作用的siRNA通過靜電結(jié)合在精氨酸-QDs載體表面，與HeLa細(xì)胞共培養(yǎng)一段時(shí)間后，流式細(xì)胞儀和共聚焦顯微鏡分析結(jié)果顯示，該類載體能成功將siRNA導(dǎo)入HeLa細(xì)胞中，并抑制癌基因HPV18 E6的表達(dá)，從而抑制癌細(xì)胞的增殖和生長。QDs的強(qiáng)熒光性能使siRNA轉(zhuǎn)染細(xì)胞的過程得到了示蹤和呈現(xiàn)，也為宮頸癌的基因治療帶來了新的曙光。通過對(duì)宮頸癌和卵巢癌治療的實(shí)時(shí)監(jiān)測，有利于從細(xì)胞甚至分子層面理解藥物的作用效果和分子機(jī)制，從而加快抗宮頸癌和卵巢癌新藥的開發(fā)，為發(fā)展腫瘤治療藥物和手段提供新的思路。

3 展望

QDs以其獨(dú)特的光學(xué)性質(zhì)，已經(jīng)在宮頸癌及卵巢癌的診斷和治療成像研究中發(fā)揮了一定的作用，并且隨著量子點(diǎn)合成修飾技術(shù)和現(xiàn)代光學(xué)成像技術(shù)的完善，QDs在未來生物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究中具有巨大的應(yīng)用前景。然而，QDs在實(shí)際應(yīng)用過程中也面臨許多挑戰(zhàn)，如小尺寸QDs的合成、表面修飾、生物分子耦聯(lián)及其可能的急性、慢性毒性等。因此，只有通過改善QDs的合成并進(jìn)一步研究其表面修飾，降低可能的毒性并更好地利用其熒光性能，以適應(yīng)各種生物學(xué)上的應(yīng)用。同時(shí)可以考慮與MRI、CT及PET等現(xiàn)有的成像技術(shù)相結(jié)合，并發(fā)展多光子顯微技術(shù)、紅外及近紅外探針等，為實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測細(xì)胞和生物活體內(nèi)的分子變化提供強(qiáng)有力的實(shí)驗(yàn)手段。隨著生物科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，QDs將成為主流的熒光標(biāo)記物廣泛應(yīng)用于生物分析、固定細(xì)胞成像、活細(xì)胞體外成像及動(dòng)物體內(nèi)靶向等方面，將為基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、藥物篩選、生物大分子相互作用及病理診斷等研究提供更加有效的技術(shù)支持。

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宮頸腫瘤；卵巢腫瘤；正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)；體層攝影術(shù)，X線計(jì)算機(jī)；量子點(diǎn)成像技術(shù)；綜述

2014-06-18 【 修回日期】2014-10-28

（本文編輯 張春輝）

R737.3；O439

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81201691）；江西省教育廳基金項(xiàng)目（GJJ13093）。

1.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院 江西南昌 330006；2.南昌大學(xué)食品科學(xué)與技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 江西南昌 330047

傅 芬 E-mail: fu_fen@163.com

10.3969/j.issn.1005-5185.2014.11.020