索 濤(綜述)，陳國忠(審校)

(武漢大學人民醫(yī)院呼吸內科，武漢 430060)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種常見的以持續(xù)氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病，氣流受限進行性發(fā)展[1]。COPD患者由于長期慢性缺氧和(或)二氧化碳潴留而引起肺血管內皮功能紊亂、肺血管收縮及肺血管重建等，進而引起肺動脈高壓，肺動脈高壓的持續(xù)存在則會導致慢性肺心病的出現。近年來研究發(fā)現，COPD患者存在血栓前狀態(tài)(prethrombotic state，PTS)，它是指血液中有形成分和無形成分的生物學及流變性發(fā)生某些病理生理變化，在這種變化下，循環(huán)血液處于高凝狀態(tài)，具有易導致血栓形成的特性。COPD患者存在著的高凝狀態(tài)也是導致及加重肺動脈高壓的一個重要因素[2]。研究COPD患者的PTS對于疾病防治及預后改善具有重要指導意義。

1 影響COPD合并PTS的因素

1.1吸煙 吸煙是引起COPD發(fā)病的重要危險因素，同時也是血栓形成可干預的獨立危險因素之一，目前研究表明暴露于香煙煙霧環(huán)境內可以增加血栓形成的概率[3]。

20%左右的慢性吸煙者最終會發(fā)展為COPD，而80%～90%的COPD患者為吸煙者[4]。吸煙可導致COPD患者肺組織損傷進而引起肺組織分泌巨噬細胞，而巨噬細胞是參與炎癥損傷及調控炎性反應與凝血之間聯系的主要效應細胞。Ozak等[5]的研究顯示，吸煙者血清纖溶酶原激活抑制劑1及組織纖溶酶原激活物水平顯著增高，提示吸煙可以引起血管內皮功能紊亂，進而影響凝血功能。

1.2炎性反應 目前普遍認為，COPD是以中性粒細胞、巨噬細胞、CD8+T淋巴細胞及單核細胞等浸潤為主的慢性氣道炎性反應。炎癥-凝血網絡之間的相互作用以及炎癥的促凝作用所導致的惡性循環(huán)，已成為血栓形成的重要發(fā)病機制[6]。

組織因子是一種存在于大多數組織細胞的跨膜糖蛋白，病理情況下血清中組織因子可以大量增多，啟動凝血途徑，引起血栓形成。研究發(fā)現，COPD患者氣道內白細胞介素8、白細胞介素6、腫瘤壞死因子α等炎性因子顯著增高[7]。單核細胞、巨噬細胞和血管內皮細胞在炎性因子的刺激下可以上調組織因子的表達，進而激活凝血因子Ⅶ，啟動組織因子凝血途徑，導致血栓形成[8]。

炎性反應可以激活補體，而補體的激活可以生成C5b9復合物，C5b9復合物可引起絲氨酸磷脂從細胞內膜上轉到外膜，使其暴露于細胞表面，細胞表面絲氨酸磷脂對凝血級聯功能的有效啟動和擴大具有重要作用；炎性因子還可誘導內皮細胞表達和釋放蛋白酶激活受體，減少纖溶酶原激活物的合成，同時減慢纖維蛋白多聚體的溶解，從而促進血栓形成[9]。

炎性反應對抗凝系統(tǒng)也會產生影響。當嚴重炎性反應時，抗凝血酶的合成底物氨基葡聚糖成分在受損內皮細胞表面的表達減少，進而使得抗凝血酶合成減少；炎性反應還可以活化彈性蛋白酶的降解作用，使抗凝血酶被大量降解，而低濃度的抗凝血酶導致對抗凝血酶的能力下降，從而使血栓容易形成[10]。

1.3低氧血癥 COPD患者由于氣道炎癥及氣道重構會造成不可逆的氣流受限，導致組織缺氧及動脈血氧分壓的下降。Le等[11]的研究發(fā)現，正常人在高原缺氧條件下血漿D-二聚體水平顯著升高，并且與內皮細胞損害及凝血活性的增加有關，提示缺氧可使內皮細胞功能紊亂，凝血因子增加，誘導PTS的形成。Ogawa等[12]發(fā)現，內皮細胞顯露于缺氧環(huán)境后會抑制凝血酶調節(jié)蛋白的表達，誘導Ⅹ因子激活劑的形成，同樣提示缺氧會改變內皮細胞功能，促進凝血系統(tǒng)激活。Sabit等[13]通過人為制造缺氧環(huán)境發(fā)現，缺氧可使COPD患者血清凝血酶-抗凝血酶復合物、凝血酶原片段1+2及白細胞介素6水平升高，提示缺氧會使COPD患者凝血功能發(fā)生改變，并且和炎性反應并存。

1.4血液黏滯度增高 COPD患者由于缺氧和二氧化碳潴留，使紅細胞數量及可變形性均受到影響，進而使血液黏滯度增高；同時在疾病治療過程中，利尿劑等的使用也會使血液黏滯度增高，這些都會為血栓形成提供有利條件。

Fonay等[14]通過對伴有或不伴有低氧性肺心病患者的血液黏滯度、肺動脈壓力、氧耗量、輸氧量等指標的檢測發(fā)現，繼發(fā)于低氧性肺心病的紅細胞增多明顯增加了血液黏滯度及肺動脈壓力，并且當紅細胞數量增加超過一定界值時，全身輸氧量隨紅細胞數量的增加不僅沒有增加反而會顯著下降。胡曉蕓等[15]的研究同樣發(fā)現，COPD急性發(fā)作患者的全血黏度、血清黏度、紅細胞變形指數等存在相應增高，提示COPD急性發(fā)作患者多伴有血液黏滯度的增高。

此外，缺氧、二氧化碳潴留會使肝腎功能減弱，進而引起血清凝血因子的合成及清除減少；高碳酸血癥酸中毒時血液pH降低會使凝血因子的活性升高而肝素的抗凝活性減弱。

2 COPD合并PTS的危害

2.1增加了靜脈血栓栓塞及肺栓塞的風險 COPD合并PTS最大的并發(fā)癥是深靜脈血栓及肺栓塞。Ambrosetti等[16]對37年內的全美尸檢報告進行回顧性統(tǒng)計分析發(fā)現COPD患者中約30%合并有肺栓塞，約10%合并有深靜脈血栓。Tillie-Leblond等[17]對197例無法解釋起病原因的COPD急性發(fā)作患者行肺動脈造影檢查，結果顯示約25%(49/197)的患者合并肺栓塞。王辰等[18]通過回顧性分析49例COPD急性發(fā)作患者尸檢報告發(fā)現死亡患者中約89.8%(44/49)存在肺細小動脈原位血栓。

2.2促進肺動脈高壓及肺心病的形成 血液高凝狀態(tài)可以改變血液流變學，增加肺循環(huán)阻力，進而促進肺動脈壓力增高；另一方面，肺細小動脈微小血栓的形成也是促使肺動脈高壓及肺心病形成的另一重要因素。肺心病的發(fā)病率會隨著COPD患者病程的延長及嚴重程度的增加不斷提高，極重度COPD患者合并肺心病的概率甚至可達92.6%(636/687)[19]。

2.3增加心腦血管事件的發(fā)生概率 COPD合并PTS另一大危害是增加了心腦血管事件的發(fā)生概率。一項研究發(fā)現[20]，心血管疾病是僅次于呼吸道感染導致COPD患者死亡的第二大致死因素。而Cilli等[21]的調查發(fā)現，COPD患者合并冠心病的發(fā)病率為8.9%(36/406)，心功能不全為4.9%(20/406)，腦血管疾病為2%(8/406)，均普遍高于正常人群。

3 PTS的診斷

由于常規(guī)凝血功能檢查不夠靈敏且缺乏特異性，現在需要通過檢測某些有關PTS敏感性及特異性均較高的分子標志物，同時結合臨床檢測的其他指標，進行綜合分析判斷是否存在PTS。有關PTS的特異性分子標志物有：

3.1凝血酶原片段1+2 凝血酶原片段1+2是血清凝血酶原在因子Ⅹa或其復合物作用下，其凝血酶原上的肽鍵斷裂，從氨基端釋放出的多肽片段。由于凝血酶原片段1+2是在血液凝固過程中因子Ⅹa或其復合物水解凝血酶原后所生成的多肽片段，檢測凝血酶原片段1+2在血清中的水平，可較靈敏地反映體內的凝血狀態(tài)。

3.2血管性血友病因子 血管性血友病因子是一種多聚糖蛋白，主要由內皮細胞合成并貯存在胞質內的W-P(Weibel-Palade)小體內，當內皮細胞受到缺氧、炎性因子等刺激時可以將其釋放入血，導致血清內血管性血友病因子增高。血管性血友病因子以前體形式存在于血管內皮細胞，當內皮細胞功能紊亂或受損時其釋放就會增多。因此，血管性血友病因子可以作為反映內皮細胞應激后功能紊亂或受損的一項敏感指標。

3.3顆粒膜蛋白140 顆粒膜蛋白140是血小板活化依賴性顆粒表面膜蛋白，可以介導血小板在內皮細胞表面滾動，生成包括組織凝血活化因子在內的前凝血素微粒，參與凝血反應。它是血小板活化后釋放的最特異的標志物，其量的變化可以反映人體血小板活化程度，從而反映體內凝血狀態(tài)的改變。

此外，還有D-二聚體、纖維蛋白原、組織型纖溶酶原激活劑、血栓調節(jié)蛋白、血栓前體蛋白、組織因子、內皮素1等反映凝血功能變化的分子標志物可以協(xié)助診斷。

對于PTS，目前國內外尚無統(tǒng)一的診斷標準，單憑一項或幾項分子標志物的異常不能妄下結論，應綜合考慮以下幾個方面：①有無血栓易感高危因素和(或)血栓反復發(fā)生病史；②至少一項反映凝血-纖溶功能的分子標志物結果異常；③血液流變學檢查結果異常。

4 治 療

如今抗凝治療在COPD的治療中并不是新提法。COPD發(fā)展過程中存在凝血功能異常，嚴重者甚至可引起深靜脈血栓及肺栓塞的發(fā)生。因此，在COPD的進展過程中，臨床醫(yī)師應監(jiān)測凝血相關敏感指標，必要時給予預防性抗凝治療。

大規(guī)模的動物實驗和臨床分析總結顯示，對于合并PTS的COPD患者，低分子肝素在抗凝治療效果以及不良反應方面均顯著優(yōu)于肝素。但在臨床實踐中，低分子肝素仍不可避免地存在一些禁忌及不良反應，低分子肝素可能誘導患者出現血小板減少癥及骨質疏松，且為皮下注射，不利于門診患者的長期抗凝治療。目前已有部分新型抗凝藥問世，這些藥物均通過直接或間接滅活凝血因子Ⅹa、凝血酶而發(fā)揮抗凝作用，較低分子肝素抗凝效果更佳[22]。研究表明，全膝關節(jié)置換術后服用新型抗凝藥物利伐沙班，深靜脈血栓發(fā)病率顯著低于使用伊諾肝素者，且出血率相當[23]。因此，新型抗凝藥物在COPD合并PTS的治療方面前景廣闊，期待更多有關新型抗凝藥物在COPD治療方面研究的開展。

5 結 語

在COPD發(fā)展過程中，由于多種因素的綜合作用使其容易合并PTS，而PTS在肺動脈高壓及血栓性疾病的形成中發(fā)揮了重要作用。對于COPD合并PTS，及早干預及適當的抗凝治療可以減少肺動脈高壓及血栓性疾病并發(fā)癥的發(fā)生概率。新型抗凝藥物的不斷問世，使控制PTS進一步成為可能。目前，臨床工作中的重要任務是通過相應敏感指標的檢測，及早發(fā)現PTS并采取恰當的干預措施，這對改善COPD患者生活質量并降低其病死率具有重要臨床意義。

[1] Decramer M.Global strategy for the diagnosis,management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease(revised 2011)[EB/OL].(2011-11)[2013-04-08].http//www.goldcopd.org/guidelines-pocket-guide-to-copd-diagnosis.html.

[2] 謝敏,王曾禮.慢性阻塞性肺疾病的血栓前狀態(tài)[J].中華內科雜志,1998,37(9):616-618.

[3] Sehroeter MR,Sawalich M,Humboldt T,etal.Cigarette smoke exposure promotes arterial thrombosis and vessel remodeling after vaseular injury in apolipoprotein E-defieient mice[J].J Vasc Res,2008,45(6):480-490.

[4] Vigel G,Pistelli F,Sherill DL,etal.Definition,epidemiology and natural history of COPD[J].Eur Respir J,2007,30(5):993-1010.

[5] Ozaki K,Hori T,Ishibashi T,etal.Effeets of chronic cigarette smoking on endothelial function in young men[J].J Cardiol,2010,56(3):307-331.

[6] Esmon CT.Crosstalk between inflammation and thrombosis[J].Maturitas,2004,47(4):305-314.

[7] 何馨,王浩彥.慢性阻塞性肺疾病與慢性炎癥[J].國際呼吸雜志,2011,31(1)：33-37.

[8] Mattsson E,Herwald H,Egesten A.Superantigens from stephylococcus arues induce procoagulant activity and monocyte tissue factor expression in whole blood and mononuclear via IL-1β[J].J Thromb Haemost,2003,1(12):2569-2576.

[9] Charles TE.The interactions between inflammation and coagulation[J].Br J Haematol,2005,131(4):417-430.

[10] Keller TT,Mairuhu AT,de-Kruif MD,etal.Infections and endothelial cells[J].Cardiovase Res,2003,60(1):40-48.

[11] Le RG,Lamignat P,Marchal M,etal.Haemostasis at high altitude[J].Int J Sports Med,1992,13(1):S49-51.

[12] Ogawa S,Sheeniwas R,Brett T,etal.The effect of hypoxia on capillary endothelial cell functionn modulation of barrier and coagulant function[J].Br J Haematol,1990,75(4):517-524.

[13] Sabit R,Thomas P,Dennis J,etal.The effects of hypoxia on markers of coagulation and systemic infiammation in patienis with COPD[J].Chest,2010,138(1):47-51.

[14] Fonay K,Zambo K,Radnai B.The effect of high blood viscosity,caused by secondary polycythemia,on pulmonary circulation and gas exchange in patients with chronic cor pulmonale[J].Orv Hetil,1994,135(19):1017-1021.

[15] 胡曉蕓,李毅,杜永成,等.慢性阻塞性肺疾病急性加重期血栓前狀態(tài)及抗凝干預效果[J].國際呼吸雜志,2009,29(9):519-522.

[16] Ambrosetti M,Ageno W,Spanevello A,etal.Prevalence and prevention of venous thromboembolism in patients with acute exacerbations of COPD[J].Thromb Res,2003,112(4):203-207.

[17] Tillie-Leblond I,Marquette CH,Perez T,etal.Pulmonary embolism in patients with unexplained exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease：prevalence and risk factors[J].Ann Intern Med,2006,144(6):390-396.

[18] 王辰,杜敏捷,曹大德,等.慢性肺心病急性發(fā)作期肺細小動脈血栓形成的病理觀察[J].中華醫(yī)學雜志,1997,77(2):123-125.

[19] 韓振軍.慢性阻塞性肺疾病急性加重期住院病人中肺心病罹患率調查[J].臨床肺科雜志,2008,13(4):432-433.

[20] Sin DD,Anthonisen NR,Soriano JB,etal.Mortality in COPD：role of eomorbidities[J].Eur Respir J,2006,28(6):1245-1257.

[21] Cilli A,Uslu A,OüC,etal.The effect of comorbidity on prognosis in patients with COPD[J].Tuberk Toranks,2004,52(1):52-55.

[22] 張麗華.龔德華.抗凝藥物的研究進展[J].腎臟病與透析腎移植雜志,2010,19(5):471-475.

[23] Lassen MR,AgenoW,Borris LC,etal.Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty[J].N Engl J Med,2008,358(26):2776-2786.