臨床綜述

磺脲類降糖藥，想說愛你不容易

源自不良反應的發(fā)現(xiàn)史

磺脲類藥物是降糖藥物史上第一類口服降糖藥物，其發(fā)現(xiàn)竟然源自此類藥物的一個主要的不良反應—低血糖。1942年，Marcek Janbon在研究磺胺類藥物對傷寒桿菌抑制作用時，發(fā)現(xiàn)部分患者在接受治療后不明原因死亡，分析死亡原因表明，這些患者均死于低血糖發(fā)作。此后，Loubatiere等對磺胺類藥物進一步研究發(fā)現(xiàn)其存在明確的降血糖作用，但對于移除胰腺的動物卻沒有這種作用，這說明其降糖效應是通過胰腺來實現(xiàn)的，這是人類第一次發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物的降糖特性。

在隨后的十多年研究中，人們合成了第一代磺脲類降糖藥，從此開創(chuàng)了除注射胰島素之外的口服藥降糖歷史，并促進了此后的口服降糖藥研發(fā)。

主打經(jīng)濟有效的發(fā)展史

由于大量臨床試驗已證實磺脲類藥物可有效降低血糖且費用低，經(jīng)過半個多世紀的發(fā)展，磺脲類降糖藥已經(jīng)發(fā)展成為種類眾多，應用最為廣泛的降糖藥物之一?？偨Y(jié)來說，磺脲類降糖藥經(jīng)歷了副作用多、用藥安全性差的第一代，種類眾多、應用廣泛的第二代，更加安全、雙重降糖的第三代。 常用磺脲類藥物的分類與藥理特點見表1。

第一代磺脲類降糖藥

氨磺丁脲、甲苯磺丁脲等第一代磺脲類降糖藥曾經(jīng)被廣泛使用，然而，臨床應用中發(fā)現(xiàn)，由于其與磺脲類受體親和力低，脂溶性差，細胞膜通透性不強等缺陷，常需較大劑量才能發(fā)揮降糖作用，同時由于作用時間及用藥劑量的難控制性，頻發(fā)低血糖成為其進一步普及使用的主要障礙。此外，第一代磺脲類藥物還具有明顯的肝功能損害、促進抗利尿激素不適當分泌等作用，因而在其使用中，往往需要定期監(jiān)測肝功能、電解質(zhì)等。目前，第一代磺脲類藥物在臨床上已較少使用。

第二代磺脲類降糖藥

相比于第一代，第二代磺脲類藥物具有降糖作用強、不良反應少、失效率低等優(yōu)勢。格列苯脲是最早應用于臨床的第二代磺脲類藥物，但因其降糖作用強、半衰期長，低血糖風險仍較高。此后出現(xiàn)的第二代磺脲類藥物在藥物作用方式、代謝方式及藥物相互作用均得到不斷的改進。例如，格列吡嗪及格列喹酮因具有較短的半衰期，低血糖發(fā)生率降低；格列吡嗪及格列齊特有改善胰島素早期時相分泌的作用，因而可用作餐時調(diào)節(jié)劑；格列喹酮因較低的腎臟排泄率，使得腎功能欠佳患者亦可使用。

第二代磺脲類藥物還具有眾多降糖外作用，如，格列吡嗪、格列齊特可改善凝血及纖溶功能，在控糖的同時對減緩糖尿病視網(wǎng)膜病變及糖尿病早期腎臟病變等微血管并發(fā)癥的發(fā)生有積極作用。

第三代磺脲類降糖藥

與第一、第二代磺脲類藥物結(jié)合受體140kDa蛋白的模式不同，以格列美脲為代表的第三代磺脲類藥物通過受體65kDa蛋白而發(fā)揮作用，后者分子量較小，有利于受體-配體的迅速結(jié)合與解離。與受體結(jié)合迅速，使之能更快更有效地刺激胰島素分泌；而解離速度快，使低血糖發(fā)生風險和嚴重程度降低。

表1 常用磺脲類藥物的分類與藥理特點

眾多研究表明，第三代磺脲類具有雙重降糖機制，除刺激β細胞分泌胰島素外，還有顯著的胰島素增敏效應。此外，還具有抗氧化作用，與體內(nèi)含硒的谷胱甘肽酶（GHS-PX）共同參與氧化還原反應，清除自由基，保護細胞膜的穩(wěn)定性，進而改善胰島β細胞功能，延緩糖尿病進展。

充滿爭議質(zhì)疑的應用史

磺脲類降糖藥的臨床應用已經(jīng)有六十多年的歷史，是目前口服降糖藥中成員最多的一類，隨著新一代藥物的出現(xiàn)，磺脲類藥物的不良反應、降糖效果、藥代動力學均得到改進，大量臨床試驗結(jié)果也使磺脲類藥物的臨床應用得到了專業(yè)協(xié)會的認可。在最新版的《中國2型糖尿病防治指南》中，磺脲類仍被列為一線藥物二甲雙胍治療失敗后的二線用藥選擇之一，很多醫(yī)生也習慣將其作為2型糖尿病患者的常用口服降糖藥。但是，在制定降糖方案時，心血管風險是一個需要重點考慮的問題，而伴有冠狀動脈疾病的糖尿病患者無疑是發(fā)生心血管事件和死亡風險更高的人群。因此，磺脲類藥物在心血管疾病高?；颊咧惺褂靡恢眰涫軤幾h。

早期的臨床試驗證實，第一代磺脲類藥物甲苯磺丁脲可能會增加心血管死亡率和全因死亡率，致使其產(chǎn)品標簽上添加了“可能增加心血管死亡率”的黑框警告。由于所有磺脲類藥物的主要化學結(jié)構(gòu)相同，盡管隨后其他磺脲類藥物臨床研究中未發(fā)現(xiàn)有明確的心血管風險信號，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）仍然強制性要求在美國上市的每種磺脲類藥物都要添加相同的警告標識。

盡管有充足的數(shù)據(jù)表明，與二甲雙胍相比，冠心病患者使用磺脲類藥物的心血管獲益較少，但這些研究結(jié)果究竟是反映了磺脲類藥物有可能對心血管造成不良影響，還是僅僅說明了其對心血管的保護作用弱于二甲雙胍，目前仍不清楚。此外，還有數(shù)據(jù)表明，不同磺脲類藥物的臨床預后也存在類似差異。例如，最近一項在丹麥開展的全國性觀察研究共納入超過10萬例受試者，研究結(jié)果顯示，與二甲雙胍相比，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪和格列美脲都可導致心血管死亡和全因死亡風險增加，但是，格列齊特與二甲雙胍的臨床預后無顯著差異。在既往有心肌梗死病史的患者中進行相同的分析也發(fā)現(xiàn)了相似結(jié)果。但是，這些觀察性研究的結(jié)果都受到觀察資料的限制，不能控制相關混雜因素和偏倚，無法闡明兩者之間的因果關系。

磺脲類藥物在冠心病患者中的使用存在多種潛在擔憂。磺脲類藥物可通過阻斷胰腺β細胞膜上鉀離子通道（KATP），增加胰島素分泌，但是，阻斷心肌細胞上相同的通道家族可能會抑制缺血預處理對心臟的保護作用。相比于一代和二代磺脲類，第三代磺脲類藥物（如格列美脲）作用于胰腺KATP通道的特異性更強。但是，在前面提到的丹麥全國性觀察研究中，格列美脲并未展現(xiàn)出在心血管風險方面的優(yōu)勢，其與甲苯磺丁脲、格列本脲和格列吡嗪相似。目前，評估格列美脲心血管預后的隨機對照臨床試驗仍在進行中。

此外，磺脲類藥物有可能增加低血糖發(fā)生風險，刺激腎上腺素分泌，進而可能會對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響。所有磺脲類藥物中，尤其要注意氯磺丙脲（第一代磺脲類藥物）和格列本脲（第二代磺脲類藥物）的低血糖風險，同時，這兩種藥物也具有較長的藥效作用時間。最后，磺脲類藥物引起的相關體重增加在冠心病患者中也可能會引起額外的關注。

因此，從安全角度出發(fā)，在沒有獲得明確結(jié)論之前，我們應盡量避免在冠心病患者或冠心病高?；颊咧惺褂没请孱愃幬铩Ｈ邕@類患者經(jīng)二甲雙胍治療失敗而必須加用二線治療藥物，可考慮其他類型的口服降糖藥。而對于心血管風險較低的2型糖尿病患者來說，可以根據(jù)患者的具體情況，考慮使用磺脲類藥物。

10.3969/j.issn.1672-7851.2014.09.015