雷湫宇 趙景宏 唐建英 (第三軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，重慶 400037)

我國(guó)是乙型肝炎病毒感染高發(fā)區(qū)，人群中乙型肝炎病毒攜帶率高達(dá)10%［1］，因此在臨床上不乏原發(fā)性腎小球腎炎患者同時(shí)攜帶有HBV，我國(guó)腎臟疾病合并乙型肝炎病毒(HBV)感染的發(fā)生率為6.8%～20%［1，2］。目前，腎病合并HBV 病毒感染的機(jī)制還尚不明確，就目前臨床事實(shí)來(lái)看，這種合并HBV 感染的腎病很常見(jiàn)，臨床及病理表現(xiàn)多樣，而且這類患者治療難度較大［3］。臨床上對(duì)于原發(fā)性腎病的治療大多采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，然而，免疫抑制劑有增加病毒復(fù)制的風(fēng)險(xiǎn)［4］，對(duì)于其治療，目前文獻(xiàn)報(bào)道尚不統(tǒng)一，筆者認(rèn)為，要先緩解腎病的臨床癥狀，再輔以乙肝病毒的治療。本研究采用維持性透析治療腎病合并HBV 病毒感染患者，并與單純性腎病患者進(jìn)行比較，分析其臨床癥狀的改善，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步分析比較治療前后患者免疫功能的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011 年6 月～2013 年6 月期間我院接收救治的終末期腎病合并HBV 病毒感染患者50 例作為觀察組，選取50 例單純性終末期腎病患者作為對(duì)照組，所有患者均經(jīng)腎組織活檢確診為原發(fā)性腎炎，觀察組患者血清乙肝病毒表面抗原(HBsAg)陽(yáng)性，對(duì)照組患者血清乙肝病毒表面抗原(HBsAg)陰性，且治療組所有患者在治療前均行腎穿刺活檢排除乙肝病毒相關(guān)性腎炎。其中，觀察組男28 例，女22例;年齡18～55 歲，平均年齡(33.2±10.3)歲;對(duì)照組男26 例，女24 例;年齡18～55 歲，平均年齡(33.9±10.1)歲。兩組患者在性別、年齡、病程等差異不具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(P＞0.05)。

1.2 治療方法 兩組患者均采取維持性血液透析治療方案進(jìn)行治療，透析儀采用費(fèi)森尤斯4008S 型，透析器為費(fèi)森尤斯F6 型聚砜膜透析器，采用碳酸氫鹽透析液，鈣離子濃度為1.5 mol/L，血流量為225～250 ml/min，透析液流量為500 ml/min，透析時(shí)間為4 h/次，3 次/周，兩組患者均連續(xù)治療6個(gè)月，且兩組患者治療時(shí)采取嚴(yán)格的隔離措施。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察記錄兩組患者治療前和治療1、3 和6 個(gè)月后血清白蛋白含量、尿素氮水平、血清肌酐水平、24h 尿蛋白量;采用流式細(xì)胞儀分析兩組患者治療前后外周血調(diào)節(jié)性T 淋巴細(xì)胞比例、CD8+T 淋巴細(xì)胞比例以及T 細(xì)胞活化標(biāo)志物穿孔素和顆粒酶B 的表達(dá)率。

1.4 療效判定 完全緩解:臨床癥狀消失，24 h 尿蛋白定量＜300 mg/24 h，血清白蛋白(ALB)含量正常、腎功能穩(wěn)定;部分緩解:24 h 尿蛋白定量較治療前下降＞50%，血清白蛋白(ALB)含量與治療前比較升高＞30 g/L，腎功能穩(wěn)定;無(wú)效:臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)明顯改善。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS13.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量數(shù)據(jù)采用±s 表示，計(jì)量資料采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后臨床療效比較 如表1 所示，經(jīng)過(guò)維持性血液透析治療后，兩組患者總有效率分別為80%和78%，兩組間結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 兩組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化 如圖1 和表1 所示，經(jīng)過(guò)治療后兩組患者癥狀均有明顯好轉(zhuǎn)，治療組和對(duì)照組患者治療過(guò)程中24h 尿蛋白定量、尿素氮以及血肌酐與治療前相比均明顯下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);治療組和對(duì)照組患者治療過(guò)程中血漿白蛋白水平與治療前相比均明顯上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組患者治療前與治療后組間比較，差異不具顯著性(P＞0.05)。表明維持性血液透析均能有效維持兩組患者腎功能穩(wěn)定。

2.3 兩組患者治療前后免疫功能變化 對(duì)照組患者治療后免疫功能與治療前相比，無(wú)明顯改變(P＞0.05);觀察組患者治療前Treg 細(xì)胞和CD8+細(xì)胞比例與對(duì)照組相比呈顯著性升高趨勢(shì)(P＜0.05)，經(jīng)過(guò)治療后，Treg 細(xì)胞和CD8+T 淋巴細(xì)胞比例顯著下降(P＜0.05)(如圖2、3 和表1 所示)。治療前觀察組患者外周血中T 細(xì)胞活化標(biāo)志物穿孔素/顆粒酶B表達(dá)率較對(duì)照組高(P＜0.05)。經(jīng)過(guò)治療后1 周，穿孔素/顆粒酶B 表達(dá)率呈顯著升高趨勢(shì)(P＜0.05)，然后趨于下降，12 周后低于治療前水平(如圖3 和表1 所示)。

表1 對(duì)照組和觀察組臨床療效比較Tab.1 Comparison of clinical efficacy in control group and observation group

圖1 對(duì)照組和觀察組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較Fig.1 Comparison of laboratory indexes in control group and observation before and after treatment

表2 對(duì)照組和觀察組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of laboratory indexes in control group and observation before and after treatment

圖2 觀察組患者治療前后Treg 細(xì)胞和CD8+T 淋巴細(xì)胞比例變化Fig.2 Comparison of Treg cell and CD8+T lymphocyte in control group and observation group

表3 對(duì)照組和觀察組患者治療前后Treg 細(xì)胞和CD8+T 淋巴細(xì)胞比例比較Tab.3 Comparison of Treg cell and CD8+T lymphocyte in control group and observation group

圖3 對(duì)照組和觀察組患者治療前后Treg 細(xì)胞和CD8+T 淋巴細(xì)胞比例變化Fig.3 Comparison of Treg cell and CD8+T lymphocyte in control group and observation group

3 討論

無(wú)論是乙肝相關(guān)性腎小球腎炎還是HBV 感染的原發(fā)性腎病綜合征，目前尚無(wú)統(tǒng)一、明確的治療方案，存在很多難點(diǎn)，應(yīng)用于臨床治療的藥物主要有干擾素-α、核苷類藥物、腎上腺皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、中西醫(yī)結(jié)合治療等。但無(wú)論單用還是聯(lián)合應(yīng)用，均不能達(dá)到完全清除病毒，只能抑制病毒復(fù)制，停藥后都易復(fù)發(fā)，而且用藥的時(shí)機(jī)和持續(xù)的時(shí)間尚不明確，有待進(jìn)一步深入研究［5，6］。

筆者認(rèn)為，對(duì)于腎病合并HBV 感染患者的治療，首先要先維持其腎功能的穩(wěn)定，在此基礎(chǔ)之上根據(jù)患者的各項(xiàng)指標(biāo)評(píng)價(jià)，再確定下一步治療方案，本研究采用維持性血液透析方案對(duì)腎病合并HBV 感染患者進(jìn)行透析治療，并與單純腎病患者比較，分析兩組患者的腎功能變化。結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)透析治療后，兩組患者的腎功能與臨床指標(biāo)與治療前相比均有很大程度的改善，且組間差異比較不具統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明血液透析能夠有效改善腎病合并HBV 感染患者的腎功能。

CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞(regulatory T cells，Tregs)是一群專職的主動(dòng)抑制針對(duì)自身抗原或外來(lái)抗原的免疫反應(yīng)T 淋巴細(xì)胞，其特點(diǎn)是表面持續(xù)表達(dá)高水平的CD25 分子［7，8］，在HBV 病毒感染患者外周血中，檢測(cè)到高水平的CD4+CD25+細(xì)胞［9，10］。Stoop 等［11］與Xu 等［12］發(fā)現(xiàn)乙型肝炎患者外周血中CD4+CD25+Treg 細(xì)胞數(shù)量較正常人明顯增多，且Treg 細(xì)胞水平與其病毒載量呈正相關(guān)。我們的研究結(jié)果也表明，觀察組患者外周血中CD4+CD25+Treg 細(xì)胞明顯高于對(duì)照組。穿孔素/顆粒酶B 在NK 細(xì)胞內(nèi)持續(xù)表達(dá)，但CD8+T 細(xì)胞僅在抗原刺激活化后才能表達(dá)，穿孔素和顆粒酶相互間可協(xié)同作用，導(dǎo)致HBV 感染靶細(xì)胞的凋亡［13-16］。因此CD8+T細(xì)胞穿孔素/顆粒酶的表達(dá)程度在病毒感染中具有重要意義。本研究結(jié)果顯示觀察組患者CD8+T 細(xì)胞的穿孔素和顆粒酶B 表達(dá)率均顯著高于對(duì)照組，表明HBV 感染患者CD8+T 細(xì)胞被激活，以發(fā)揮細(xì)胞毒顆粒的清除病毒作用。本研究觀察組患者外周血在經(jīng)過(guò)6 個(gè)月的血液透析后，顆粒酶和穿孔素的表達(dá)水平較治療前明顯降低，說(shuō)明透析使得患者體內(nèi)病毒載量降低，體內(nèi)CD8+T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒活性下降。

綜上所述，血液透析有助于改善腎病合并HBV病毒感染患者的免疫功能，對(duì)于控制和清除患者體內(nèi)的HBV 病毒具有重要意義。

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