許 旭 朱啟英 (新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，烏魯木齊 830011)

妊娠期間特有的一種并發(fā)癥為子癇前期，尤其是發(fā)生在懷孕34 周之前的早發(fā)型重度子癇前期對母兒構(gòu)成了嚴重的生命威脅［1］。有研究表明，子癇前期發(fā)生病因很可能與免疫反應(yīng)密切相關(guān)，可能是孕婦免疫系統(tǒng)對父親來源的滋養(yǎng)層抗原起著異常免疫反應(yīng)的結(jié)果［2］。晚期氧化蛋白產(chǎn)物(Advanced oxidation protein products，AOPP)是一種炎性遞質(zhì)，AOPP 可促進單核細胞趨化因子分泌，促使單核細胞的激活、聚集，使炎癥反應(yīng)擴大化;同時還能促使腫瘤壞死因子-α 的釋放，促進細胞凋亡加重妊娠高血壓疾病的進展［3］。胱抑素C(Cystatin C，Cys-C)與多種疾病均有著顯著的相關(guān)性，如腎功能下降、肝硬化、腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等)以及糖尿病、心腦血管疾病等［4］。有研究顯示，子癇前期的早期腎臟功能受損時，雖然GFR 在正常范圍內(nèi)，但Cys-C 會升高。本研究旨在通過檢測維吾爾族早發(fā)型子癇前期患者和正常孕婦血清Cys-C及AOPP 水平變化，探討維吾爾族孕婦出現(xiàn)早發(fā)型子癇前期以及發(fā)生不良妊娠結(jié)局與AOPP、Cys-C 水平的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 分析2011 年5 月至2013 年5 月在我院婦產(chǎn)科接受治療且分娩的75 例維吾爾族早發(fā)型子癇前期患者的臨床資料。入選標準:①有完整的臨床資料者;②未在確診子癇前期時接受肝素、阿司匹林等的藥物治療者;③產(chǎn)前未發(fā)現(xiàn)有明顯的肝臟功能異常者。對照組為同期在我院接受產(chǎn)前檢查的60 例維吾爾族正常孕婦。診斷早發(fā)型子癇前期的標準為妊娠20～34 周有蛋白尿和高血壓出現(xiàn)者(排除其他潛在疾病)。按照加拿大婦產(chǎn)科協(xié)會2008 年制定的關(guān)于妊高征的指南標準來判斷子癇前期的病情程度。診斷輕度子癇前期的標準為妊娠20 周后BP 高于140/90 mmHg，尿蛋白24 h 的定量(24 h PRO)高于0.3 g/24 h;診斷重度子癇前期的標準為妊娠20 周后BP 高于160/110 mmHg，24 h PRO 為3～5 g/24 h，可能伴有如下一種情況:胎盤早剝、肺水腫、子癇、右上腹疼痛、頭痛、視物模糊;PLT 低于100×109L-1或乳酸脫氫酶(Lactate dehydrogenase，LDH)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(Alanine amino transferase，ALT)、谷 草 轉(zhuǎn) 氨 酶(Aspartate amino transferase，AST)上升;胎兒異常:包括發(fā)生臍血舒張期倒流、S/D 比值上升或胎兒生長受限。

1.2 研究方法 比較子癇前期患者與正常對照組的Cys-C 及AOPP 水平差異，并對不同嚴重程度、不同妊娠結(jié)局的早發(fā)子癇前期患者的臨床資料、不良妊娠結(jié)果(包括子癇、羊水過少、胎兒窒息、胎盤早剝、胎兒生長受限、HELLP 綜合征等)進行比較。

檢測血清Cys-C 的方法:在患者入院后1 h 內(nèi)(治療實施前)采集血清Cys-C 以及有關(guān)的血生化指標。用免疫散射濁度法(增強乳膠顆粒)測定Cys-C，選用德國Dade Behring 公司生產(chǎn)的試劑盒(我院檢驗科，儀器為貝克曼公司的LX20 全自動生化分析儀)。AOPP 的檢測于我院檢驗科采用免疫比濁法，所用儀器為美國Bio Rad 公司生產(chǎn)的Acclaim IM 高效液相色譜儀，試劑盒購自美國R＆D公司。Urease-GLDH(脲酶-谷氨酸脫氫酶)連續(xù)監(jiān)測法檢測尿素氮(BUN)，用苦味酸法檢測肌酐(Cr)，酶比色法檢測尿酸(UA)。檢測對照組的血清Cys-C:晚孕、中孕期產(chǎn)前檢查，各自抽取靜脈血1次，且于1 h 內(nèi)送門診部的檢驗科進行檢測。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 本研究中的數(shù)據(jù)均采用SPSS19.0 軟件進行分析。計量數(shù)據(jù)以±s 形式表示，比較采用t 檢驗，計數(shù)資料采用卡方(χ2)檢驗。我們定義P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共納入患者135 例，其中維吾爾族子癇前期患者75 例(包括輕度組35 例，重度組40 例)，正常維吾爾族對照組孕婦60 例。表1 提示子癇前期患者的SBP(t=3.410，P＜0.01)、Cys-C(t=4.586，P＜0.01)、AOPP(t=7.980，P＜0.01)水平均顯著高于正常對照組。

2.2 子癇前期輕度與重度患者臨床資料比較 子癇前期輕度、重度兩組患者的詳細臨床資料比較見表2，可見輕度組患者的SBP(t=3.992，P＜0.01)、Cys-C(t=4.126，P ＜0.01)、尿酸(t=4.817，P ＜0.01)、Cr(t=7.848，P＜0.01)、AOPP(t=6.540，P＜0.01)值均顯著低于重度組。

2.3 輕度組與重度組妊娠結(jié)果比較 兩組患者出現(xiàn)的不良妊娠結(jié)果詳細見表3，可見輕度組患者出現(xiàn)羊水過少(χ2=4.688，P=0.030)、胎盤早剝(χ2=5.195，P=0.023)、胎兒生長受限(χ2=7.252，P ＜0.01)、HELLP 綜合征(χ2=4.688，P=0.030)的概率均低于重度組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 子癇前期組和對照組臨床資料的比較Tab.1 Comparison of clinical data of patients in preeclampsia and control group

表2 輕度組與重度組臨床資料的比較Tab.2 Comparison of clinical data of patients in mild and severe group

表3 輕度組與重度組妊娠結(jié)果比較Tab.3 Comparison of pregnancy outcomes of mild group and severe group

表4 不良組與良好組臨床參數(shù)比較Tab.4 Comparison of clinical parameters in good and poor outcome group

2.4 不同結(jié)局患者相關(guān)臨床參數(shù)比較 入組患者根據(jù)妊娠結(jié)局分為不良組和良好組，其中不良組共38例，良好組37 例。兩組臨床參數(shù)的具體數(shù)據(jù)見表4，可見結(jié)局不良組患者的Cys-C(t=5.234，P＜0.01)、尿酸(t=3.337，P＜0.01)、Cr(t=3.745，P＜0.01)、AOPP(t=6.540，P＜0.01)水平均顯著高于良好組。

3 討論

子癇前期是一種特發(fā)性的妊娠疾病，會累及機體多個臟器。目前在遺傳代謝學(xué)、蛋白質(zhì)組織學(xué)以及基因組織學(xué)等多方面的研究表明，子癇前期發(fā)病機制與免疫炎癥反應(yīng)、胎盤源性溶血、氧化應(yīng)激以及腎臟功能等方面有關(guān)［5］。AOPP 作為一種免疫炎性介質(zhì)，可促進單核細胞的激活、聚集，促使腫瘤壞死因子-α 的釋放，還能夠反映氧化應(yīng)激蛋白受損情況。本研究表明，子癇前期血清AOPP 水平升高;重度子癇前期的AOPP 水平高于輕度組;AOPP 的水平也與子癇前期患者的妊娠結(jié)局之間有著顯著的相關(guān)性?；颊叩腁OPP 水平與患者病情、預(yù)后相關(guān)，提示免疫炎癥反應(yīng)在子癇前期的發(fā)病、進展過程中也有著一定的作用［6］。研究表明，AOPP 能通過不同的途徑參與胰島素抵抗、腎臟纖維化等免疫反應(yīng)的發(fā)生;本研究提示AOPP 的升高與子癇前期的發(fā)病及病情發(fā)展有關(guān)［7］。

子癇前期最常受累器官是腎臟，在子癇前期時，腎臟血流量相對降低，GFR 也隨之下降，同時可能伴有腎實質(zhì)受損［8］。Cys-C 由機體有核細胞以恒定速率產(chǎn)生，幾乎全部由腎小球濾過，完全被腎小管重吸收和降解，因此具有較高的靈敏度和特異度，是一個良好的能反映GFR 的內(nèi)源性指標。Cys-C 不受年齡、性別、飲食、炎癥、感染、血脂、肝臟疾病等干擾，國內(nèi)外對Cys-C 的研究表明，不同地域、不同人群、不同種族測定值有一定的差異，本院曾研究非孕期正常漢族人群與維吾爾人群Cys-C 存在一定的差異性［9］。相關(guān)研究顯示，在孕早期或中期，血清Cys-C 水平在子癇前期的孕婦的亞臨床階段即有顯著升高［10］，故血清Cys-C 早期異常上升可能是預(yù)測發(fā)生子癇前期的指標。孕婦孕周越長，血容量越大，相對腎臟負擔則越重，血清Cys-C 水平越高，但都維持于正常范圍。本實驗研究顯示，維吾爾族早發(fā)子癇前期輕、重度組的Cys-C 水平都比維吾爾族正常孕婦孕中、晚期高，提示子癇前期患者的Cys-C 水平升高是子癇前期早期診斷的一個較敏感指標［9］;有研究表明妊娠高血壓疾病的孕婦體內(nèi)血清Cys-C 水平上升是病情加重的一個獨立危險標志［11］。正常漢族孕婦與維吾爾族孕婦Cys-C 水平，子癇前期漢族患者與維吾爾族患者Cys-C 水平是否有差異性，需更多臨床研究來證實;維吾爾族孕婦與正常漢族孕婦的AOPP 水平是否存在差異，也有待進一步研究。

子癇前期前Cys-C 及AOPP 水平會上升，同時在重度患者有著更明顯的上升。本研究顯示:血清Cys-C 及AOPP 在維吾爾族早發(fā)型重度組中的水平高于輕度組，Cr、尿酸和SBP 在早發(fā)型重度組中的水平都比輕度組高，Cys-C 及AOPP 水平的上升是重度患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的獨立危險因素［12］。本研究將入組患者根據(jù)妊娠結(jié)局分為不良組和良好組，結(jié)果顯示兩組孕婦的AOPP、Cys-C 水平均有著顯著性的差異，提示了孕婦的AOPP、Cys-C 水平對于孕婦的妊娠結(jié)局有著一定的預(yù)測價值，AOPP、Cys-C 水平與不良妊娠結(jié)局有著一定的相關(guān)性。血清Cys-C 及AOPP 水平的測定能幫助及時而有效地預(yù)測維吾爾族圍生不良結(jié)局的發(fā)生，在有效減少孕婦的子癇前期出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥等方面發(fā)揮著重要的作用。

［1］Conti E，Zezza L，Ralli E，et al.Growth factors in preeclampsia:a vascular disease model.A failed vasodilation and angiogenic challenge from pregnancy onwards?［J］.Cytokine Growth Factor Rev，2013，24(5):411-425.

［2］Gennari-Moser C，Khankin EV，Escher G，et al.Vascular endothelial growth factor-A and aldosterone:relevance to normal pregnancy and preeclampsia［J］.Hypertension，2013，61(5):1111-1117.

［3］郝 莎，李鵬飛，李若天，等.子癇前期小鼠動物模型的NK 細胞和細胞因子的變化［J］.中國免疫學(xué)雜志，2009，25(8):708-712.

［4］Laszlo KD，Liu XQ，Svensson T，et al.Psychosocial stress related to the loss of a close relative the year before or during pregnancy and risk of preeclampsia［J］.Hypertension，2013，62(1):183-189.

［5］Li Z，Ye R，Zhang L，et al.Folic acid supplementation during early pregnancy and the risk of gestational hypertension and preeclampsia［J］.Hypertension，2013，61(4):873-879.

［6］Powis KM，McElrath TF，Hughes MD，et al.High viral load and elevated angiogenic markers associated with increased risk of preeclampsia among women initiating highly active antiretroviral therapy in pregnancy in the Mma Bana study，Botswana［J］.J Acquir Immune Defic Syndr，2013，62(5):517-524.

［7］金 峰，喬 寵，尚 濤.重度子癇前期患者胎盤組織趨化因子及其受體的表達和意義［J］.中國免疫學(xué)雜志，2011，27(6):565-566.

［8］Patrick T，Carlan SJ，Najera JE，et al.Management of thrombotic thrombocytopenic purpura with autoantibodies to ADAMTS-13 and concurrent preeclampsia in pregnancy:multidisciplinary team approach［J］.AJP Rep，2012，2(1):37-38.

［9］范淑英，馬紅萍，馬慧霞，等.新疆地區(qū)維吾爾族和漢族血清胱抑素C 參考值范圍的調(diào)查［J］.國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2010，31(8):812-813.

［10］Nguessan KL，Mian DB，Gondo D，et al.Ruptured subcapsular liver hematoma and pregnancy:a rare complication of severe preeclampsia:a report of a case discovered fortuitously at the Maternity Teaching Hospital of Cocody［J］.Clin Exp Obstet Gynecol，2012，39(4):550-552.

［11］Tzur T，Sheiner E.Is there an association between platelet count during the first trimester and preeclampsia or other obstetric complications later in pregnancy?［J］.Hypertens Pregnancy，2013，32(1):74-82.

［12］Lehnen H，Mosblech N，Reineke T，et al.Prenatal clinical assessment of sFlt-1 (Soluble fms-like tyrosine kinase-1)/PlGF (placental growth factor)ratio as a diagnostic tool for preeclampsia，pregnancy-induced hypertension，and proteinuria ［J］.Geburtshilfe Frauenheilkd，2013，73(5):440-445.