顧俊菲綜述葉山東審校

二甲雙胍對(duì)糖尿病相關(guān)腫瘤的作用

顧俊菲綜述葉山東審校

糖尿?。―M）患者胰腺癌、乳腺癌、肝癌、結(jié)直腸癌等的發(fā)病率和死亡率顯著高于非DM患者。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）合成通路是腫瘤細(xì)胞蛋白合成的關(guān)鍵途徑，二甲雙胍直接下調(diào)該通路，減少細(xì)胞生理性能量消耗，遏制蛋白合成。DM患者長(zhǎng)期處于前炎癥狀態(tài)，細(xì)胞氧化還原功能受損，誘發(fā)易感細(xì)胞癌變。二甲雙胍可磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），下調(diào)腫瘤壞死因子及核轉(zhuǎn)錄因子水平，通過(guò)修復(fù)線(xiàn)粒體功能和抑制活性氧簇生成，改善氧化應(yīng)激和炎癥狀態(tài)，對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生積極的影響。

二甲雙胍；糖尿?。荒[瘤

研究［1］顯示，在接受降糖藥物治療的2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者中，二甲雙胍組較磺脲類(lèi)組和胰島素組罹患腫瘤風(fēng)險(xiǎn)降低，二甲雙胍劑量越大，腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越小。研究［2］顯示二甲雙胍主要在激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）基礎(chǔ)上，對(duì)糖尿?。―M）患者腫瘤的發(fā)生具有抑制作用，但確切的機(jī)制尚不十分明確。該研究重點(diǎn)就二甲雙胍降低DM患者腫瘤發(fā)生及其機(jī)制簡(jiǎn)要綜述。

1 DM相關(guān)腫瘤

近年來(lái)流行病學(xué)研究［1］證實(shí)，DM，尤其是T2DM與一些惡性腫瘤如胰腺癌、肝癌、結(jié)直腸癌、乳腺和子宮內(nèi)膜癌等的發(fā)病密切相關(guān)。Ben et al［3］對(duì)近期35個(gè)隊(duì)列研究進(jìn)行分析，結(jié)果顯示DM患者胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是非DM患者的2倍。Pierce et al［4］發(fā)現(xiàn)DM的37個(gè)高危等位基因中有2個(gè)與患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)（FTOrs8050136，OR＝1.12，95%CI＝1.02～1.23；MTNR1Brs1387153 OR＝1.11，95%CI＝1.00～1.23），一個(gè)升糖的等位基因與PC呈正相關(guān)（MADD rs11039149，OR＝1.14，95%CI＝1.03～1.27）。Peairs et al［5］系統(tǒng)回顧分析顯示DM患者乳腺癌死亡率高于非DM患者，并認(rèn)為DM是乳腺癌的危險(xiǎn)因素之一。Lipscombe et al［6］也在臨床觀察到合并DM的女性乳腺癌患者其早期生存率明顯降低。此外，Mitri et al［7］在大型前瞻性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)DM患者非霍奇金淋巴瘤發(fā)病率緩慢增加，認(rèn)為與DM患者中性粒細(xì)胞受損和體液免疫異常有關(guān)。

DM本身增加患者腫瘤發(fā)生的機(jī)制現(xiàn)多認(rèn)為與血清胰島素水平緩慢升高，發(fā)揮促有絲分裂作用有關(guān)。胰島素不僅可通過(guò)調(diào)控血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子增加腫瘤的血供而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，還可通過(guò)激活胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體（insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R）促進(jìn)有絲分裂和腫瘤發(fā)生。盡管T1DM發(fā)病較早，但T2DM固有的高胰島素血癥可導(dǎo)致2型比1型DM患者罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)更高。胰島素抵抗及其導(dǎo)致的高胰島素血癥可直接通過(guò)胰島素受體或間接通過(guò)增加胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulinlike growth factor，IGF）、類(lèi)固醇激素、炎癥反應(yīng)等，干擾體內(nèi)脂肪平衡發(fā)揮促癌作用。此外，持續(xù)高血糖和T2DM的肥胖也是重要的患癌誘因。

2 二甲雙胍與腫瘤的關(guān)系

2.1 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)Anisimov et al［8］使轉(zhuǎn)基因小鼠的乳腺特異性表達(dá)腫瘤蛋白HER2/NEU，該蛋白可導(dǎo)致局灶性乳腺癌并向肺部轉(zhuǎn)移，實(shí)驗(yàn)組小鼠飼喂二甲雙胍后與對(duì)照組相比乳腺癌發(fā)生延遲，腫塊尺寸縮小且壽命延長(zhǎng)，與這一作用相伴隨的是明顯的血糖水平降低和緩和的胰島素水平下降。Huang et al［10］對(duì)敲除了抑癌基因PTEN的小鼠喂飼二甲雙胍300 mg/（kg·d），發(fā)現(xiàn)其腫瘤發(fā)生延遲，而在缺乏腫瘤抑制基因APC的小鼠中，二甲雙胍可有效抑制結(jié)腸息肉的生長(zhǎng)。Memmott et al［10］喂飼小鼠二甲雙胍使其血藥濃度達(dá)到2.7～10.3 μmol/L，發(fā)現(xiàn)致癌物4-甲基亞硝胺-1-3-吡啶基-1-丁酮（NNK）誘導(dǎo)的肺癌發(fā)生率降低了53%，腹腔注射二甲雙胍則降低了72%。除抑制自發(fā)性和致癌物誘導(dǎo)的腫瘤外，二甲雙胍對(duì)異體移植的腫瘤也可發(fā)揮抑制作用。Phoenix et al［11］將高糖高胰島素環(huán)境培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞植入小鼠體內(nèi)后，給予高于臨床劑量40倍的二甲雙胍，有效降低了小鼠體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)速度。

2.2 臨床研究英國(guó)前瞻性DM研究［12］（UKPDS）結(jié)果顯示，與飲食控制組相比，二甲雙胍組隨訪(fǎng)10年后腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低29%。Evans et al［13］于2005年對(duì)12 000例DM患者進(jìn)行隊(duì)列研究，首次報(bào)道了服用二甲雙胍的DM患者癌癥發(fā)病率低于服用其他抗DM藥物治療（如磺酰脲類(lèi)和胰島素）的患者，且發(fā)現(xiàn)癌癥發(fā)病率的降低與二甲雙胍服用時(shí)間和劑量存在相關(guān)性。近期Decensi et al［2］薈萃分析發(fā)現(xiàn)DM中使用二甲雙胍成人劑量1 500～2 250 mg/d，可使癌癥發(fā)病率及死亡率降低31%。繼Memmott et al［10］報(bào)道稱(chēng)二甲雙胍可減少煙草致癌物引起的肺癌發(fā)生后，又有臨床研究［14］顯示二甲雙胍可改善肺癌的預(yù)后。Mazzone et al［14］發(fā)現(xiàn)接受胰島素或噻唑烷二酮類(lèi)藥物治療肺癌合并DM患者轉(zhuǎn)移癌的發(fā)生率為42%，高于服用二甲雙胍的患者轉(zhuǎn)移率20%。Jiralerspong et al［15］臨床報(bào)道服用二甲雙胍的DM患者合并乳腺癌的病理完全緩解率（pathological complete response rates，pCR）為24%，高于未使用二甲雙胍的DM患者（8%），也高于未服用二甲雙胍的非DM患者（16%），表明二甲雙胍可能改善DM患者乳腺癌的預(yù)后。同時(shí)，Campagnoli et al［16］通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明，對(duì)于非DM乳腺癌患者，二甲雙胍可通過(guò)降低血胰島素和睪酮水平，改善乳腺癌的預(yù)后。Skinner et al［17］近期報(bào)道了235例非DM食管腺癌患者，同步放化療前服用二甲雙胍組的pCR為34.5%，高于未服用二甲雙胍組pCR 19.6%。Higurashi et al［18］在一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍有效抑制非DM患者中結(jié)直腸隱窩病灶（colorectal aberrant crypt foci，ACF）的形成，ACF作為結(jié)直腸癌的有效標(biāo)志物，對(duì)結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生發(fā)展有重要的生物學(xué)意義。

3 二甲雙胍降低腫瘤發(fā)生的機(jī)制

3.1 胰島素依賴(lài)性作用高胰島素血癥與肥胖和胰島素抵抗（IR）有關(guān)［19］。在飲食誘導(dǎo)的高胰島素血癥動(dòng)物模型試驗(yàn)中，Algire et al［20］將二甲雙胍阻礙腫瘤生長(zhǎng)歸因于降低循環(huán)胰島素水平。由于高胰島素血癥與IGF-1升高有關(guān)，二甲雙胍降低胰島素和IGF-1水平可能部分解釋該作用。Kalaany et al［21］最近的一項(xiàng)研究驗(yàn)證了這一假設(shè)，該研究通過(guò)限制大鼠能量攝入，降低循環(huán)胰島素和IGF-1水平，減少了癌癥發(fā)病率。T2DM患者中高胰島素水平可通過(guò)激活乳腺癌中高表達(dá)的胰島素受體A（insulin receptor-A，IR-A）促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。IR位于一系列促增殖信號(hào)通路如磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白［phosphatidylinositol-3-kinase（PI3K）/protein kinase B（Akt）/the mammalian target of Rapamycin（mTOR），PI3K/Akt/mTOR］的上游。IGF1R可與IR-A交聯(lián)，綁定胰島素刺激乳腺癌細(xì)胞增殖。二甲雙胍降低胰島素水平，減少配體與IR-A/IGF1R的綁定，抑制腫瘤，改善乳腺癌預(yù)后［22］。此外，二甲雙胍可通過(guò)抑制肝糖異生和促進(jìn)肌肉對(duì)糖的攝取，降低血糖和胰島素水平，間接抑制腫瘤生長(zhǎng)［23］。

3.2 胰島素非依賴(lài)性作用

3.2.1 抑制mTOR蛋白合成通路 抑制蛋白合成可能是二甲雙胍直接抑制癌細(xì)胞增殖的主要機(jī)制［23］。蛋白合成是細(xì)胞主要的能量消耗過(guò)程之一，也是AMPK的主要靶點(diǎn)。二甲雙胍激活A(yù)MPK，使磷酸化的結(jié)節(jié)性硬化抑癌基因（TSC2）抑制下游mTOR信號(hào)通路。mTOR主要通過(guò)調(diào)節(jié)mRNA翻譯過(guò)程中的關(guān)鍵酶磷酸化，促進(jìn)蛋白合成。二甲雙胍對(duì)乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用與抑制mTOR通路相關(guān)。但最近的實(shí)驗(yàn)［24］證明小鼠纖維母細(xì)胞（MEFs）中的AMPK可在缺失TSC2的情況下直接抑制mTOR。腫瘤抑制基因LKB1是AMPK上游的直接激活信號(hào)，對(duì)二甲雙胍敏感。敲除了LKB1的細(xì)胞其AMPK活性降低且mTOR通路有所上調(diào)。Huang et al［25］分離出缺乏LKB1的人乳腺癌細(xì)胞、宮頸癌細(xì)胞、小鼠胚胎干細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍的抑制增生作用均無(wú)效。Kalender et al［26］發(fā)現(xiàn)，在敲除了AMPK和TSC2的細(xì)胞中，二甲雙胍可通過(guò)抑制重排活化基因鳥(niǎo)苷三磷酸酶（Rag GTPases）下調(diào)mTOR，提示二甲雙胍對(duì)mTOR蛋白合成通路的抑制作用可獨(dú)立于AMPK和TSC2之外。

3.2.2 改善代謝適應(yīng)和能量平衡 腫瘤的生長(zhǎng)需要大量ATP供給，對(duì)缺氧和能量不足等的代謝適應(yīng)對(duì)維持癌細(xì)胞生存至關(guān)重要?；罨囊职┗騪53可使MEFs在能量缺乏的狀況下延長(zhǎng)存活時(shí)間。Buzzai et al［27］發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可選擇性損傷p53缺陷的結(jié)腸腫瘤細(xì)胞，從而減少腫瘤發(fā)生。雙胍類(lèi)有修復(fù)線(xiàn)粒體產(chǎn)ATP的功能，導(dǎo)致LKB1/AMPK信號(hào)通路激活，該通路作為調(diào)節(jié)細(xì)胞能量平衡的核心，可下調(diào)生理性能量消耗如蛋白和脂肪酸的合成。此外，二甲雙胍可通過(guò)AMPK下調(diào)脂肪酸合酶FAS，該酶是脂肪酸從頭合成的關(guān)鍵酶，在分離出的人結(jié)腸癌細(xì)胞、前列腺癌細(xì)胞中高度表達(dá)，與惡性表型相關(guān)［22］。

3.2.3 減輕氧化應(yīng)激 Gebioglu et al［28］認(rèn)為DM患者代謝異常，加重體內(nèi)氧化應(yīng)激和前炎癥狀態(tài)，細(xì)胞氧化還原能力受損，可誘發(fā)易感細(xì)胞癌變。另一可能機(jī)制為DM患者線(xiàn)粒體功能紊亂，DNA修復(fù)供能不足，同時(shí)高水平活性氧簇（ROS）通過(guò)直接氧化或干擾DNA修復(fù)來(lái)破壞細(xì)胞NDA，也可通過(guò)與蛋白質(zhì)，脂質(zhì)等反應(yīng)干擾細(xì)胞自平衡，促進(jìn)癌變過(guò)程［29］。二甲雙胍可修復(fù)線(xiàn)粒體功能，抑制ROS、糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）等的生成，改善細(xì)胞氧化應(yīng)激。

3.2.4 抑制炎癥反應(yīng) 慢性炎癥與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。DM患者脂肪組織產(chǎn)生與胰島素抵抗相關(guān)的前炎癥因子如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factorα，TNF-α）等升高，在乳腺癌、結(jié)腸癌等的發(fā)生發(fā)展中可能起到重要的調(diào)節(jié)作用。TNF-α激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear transcription factor-κ，NF-κB）通路，生成大量抗凋亡分子、趨化因子受體（chemokine receptor，CXCR）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）、細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule，ICAM-1）等，通過(guò)影響腫瘤微環(huán)境中的炎癥細(xì)胞和細(xì)胞基質(zhì)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和血管生成。Huang et al［30］在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞試驗(yàn)中證明二甲雙胍可抑制TNF-α誘導(dǎo)的活化NF-κB，減輕炎癥發(fā)應(yīng)，該作用與AMPK磷酸化有關(guān)。此外，二甲雙胍可直接下調(diào)NF-κB，抑制下游炎癥反應(yīng)。

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R 587

A

1000－1492（2014）04－0557－04

2013－09－29接收

安徽省自然科學(xué)基金（編號(hào)：11040606M161）；安徽高校省級(jí)自然科學(xué)研究項(xiàng)目（編號(hào)：KJ2011A157）

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院內(nèi)分泌科，合肥 230001

顧俊菲，女，碩士研究生；葉山東，男，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，E-mail：ysd196406＠163.com