應(yīng)激為衰老相關(guān)慢性低度炎癥形成的重要原因

黃建華 蔡外嬌 夏世金

應(yīng)激為衰老相關(guān)慢性低度炎癥形成的重要原因

黃建華 蔡外嬌 夏世金

黃建華 副教授

慢性低度炎癥是心血管疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、神經(jīng)退行性疾病如老年性癡呆、2型糖尿病的重要病理特征［1］。研究也表明，即使是完全成功的老年化，即沒有上述老年相關(guān)疾病，也伴有免疫調(diào)節(jié)功能的紊亂以及多種炎癥因子，包括腫瘤壞死因子（TNF）?α、白介素（IL）?1，IL?6及C反應(yīng)蛋白（CRP）水平的升高［2］，因此有學(xué)者提出炎性衰老的概念［3］，該概念確實(shí)成功地突出了慢性低度炎癥在衰老中的地位，但這個(gè)概念并沒有明確指出這種慢性低度炎癥和衰老之間的因果關(guān)系，因此它仍然主要發(fā)揮一個(gè)描述性的作用。有文獻(xiàn)顯示應(yīng)激可能在衰老相關(guān)慢性低度炎癥形成中扮演重要角色，通過(guò)炎癥機(jī)制，應(yīng)激和衰老緊密聯(lián)系起來(lái)，從而為各種環(huán)境因素、行為因素、精神心理因素、社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素介入衰老提供了部分解釋。其重要意義的另外一個(gè)側(cè)面是：如果衰老的慢性低度炎癥狀態(tài)部分是由應(yīng)激導(dǎo)致的，則這部分炎癥就可能是可以預(yù)防和控制的，從而在衰老、衰老表型或者衰老相關(guān)疾病的干預(yù)上具有重要指導(dǎo)價(jià)值。

1 應(yīng)激與炎癥

神經(jīng)和（或）神經(jīng)內(nèi)分泌將應(yīng)激事件和炎癥系統(tǒng)緊密聯(lián)系起來(lái)，為應(yīng)激導(dǎo)致炎癥提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。炎癥反應(yīng)的建立需要神經(jīng)系統(tǒng)的參與，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，若因脊髓灰質(zhì)炎使某一側(cè)肢體神經(jīng)損傷，則該側(cè)關(guān)節(jié)無(wú)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)［4］。在糖尿病患者，由于糖尿病性神經(jīng)損傷，關(guān)節(jié)炎的表現(xiàn)減弱［5］。研究表明感覺神經(jīng)無(wú)髓鞘C纖維末梢受到電流、機(jī)械、熱刺激及化學(xué)毒物刺激后，能直接釋放多種神經(jīng)肽，其中最重要的是P物質(zhì)（SP），SP能同肥大細(xì)胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合，使得肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放組織胺等炎癥介質(zhì)［6］。同時(shí)，交感神經(jīng)也參與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及弗氏（Freund's）佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎，切斷交感神經(jīng)，關(guān)節(jié)炎癥狀得到改善［7］。有研究向大鼠膝關(guān)節(jié)注射緩激肽造成關(guān)節(jié)炎，發(fā)現(xiàn)若切除初級(jí)感覺傳入神經(jīng)能消除30%的炎癥反應(yīng)；若切除交感神經(jīng)，則能完全阻止炎癥反應(yīng)的發(fā)生［8］。上述的研究已經(jīng)充分顯示了神經(jīng)系統(tǒng)參與炎癥過(guò)程，而各種形式的應(yīng)激，都能激活神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)。

研究已表明應(yīng)激可增強(qiáng)急性炎癥反應(yīng)。機(jī)體在經(jīng)受感染、組織損傷之后，引發(fā)一系列特異的生理反應(yīng)，以修復(fù)損傷、抵御微生物、促進(jìn)傷口愈合、募集宿主防御機(jī)制，稱為急性相反應(yīng)。在這個(gè)過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生一些急性相反應(yīng)蛋白介導(dǎo)炎癥效應(yīng)，主要的急性相反應(yīng)蛋白有CRP、血清淀粉樣蛋白A（SAA），同時(shí)纖維蛋白原、組織因子、補(bǔ)體、纖溶酶原激活物抑制劑（PAI?1），組織型纖溶酶原激活物（tPA）等均升高。研究發(fā)現(xiàn)單獨(dú)應(yīng)激即能誘導(dǎo)急性相反應(yīng)，以發(fā)熱、惡心及急性相反應(yīng)蛋白產(chǎn)生為特征［9］。應(yīng)激的主要效應(yīng)分子糖皮質(zhì)激素能直接刺激多數(shù)急性相反應(yīng)蛋白的表達(dá)，并且糖皮質(zhì)激素還能和細(xì)胞因子協(xié)同，增強(qiáng)對(duì)急性相反應(yīng)蛋白的誘導(dǎo)［10］。應(yīng)激還可能通過(guò)其他機(jī)制增強(qiáng)急性相炎癥反應(yīng)，如應(yīng)激時(shí)釋放的糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致血液中白細(xì)胞重新分布，循環(huán)中淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及多形核白細(xì)胞減少，而向炎癥部位趨化。糖皮質(zhì)激素也能直接誘導(dǎo)黏附分子表達(dá)，進(jìn)一步促進(jìn)血液中單核細(xì)胞向炎癥部位聚集［11］。

近期研究發(fā)現(xiàn)多種慢性應(yīng)激，尤其是和精神心理因素相關(guān)的慢性應(yīng)激，和炎癥水平的升高有密切關(guān)系。Ford等［12］發(fā)現(xiàn)＞60歲男性中，在排除其他變量影響后，社會(huì)聯(lián)系越少，CRP升高越明顯；Loucks等［13］發(fā)現(xiàn)社會(huì)聯(lián)系少的男性，有更高的IL?6水平。家庭中有嚴(yán)重疾病者，其護(hù)理人員常處于心理應(yīng)激之中，在一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)6年的跟蹤研究中，發(fā)現(xiàn)癡呆患者，負(fù)責(zé)照顧的配偶，血漿IL?6水平比非照顧對(duì)照組高4倍，且在患者死亡之后，IL?6仍維持在較高水平［14］。

工作倦怠癥以情緒耗竭、缺乏成就感、甚至人格破壞為特征，研究發(fā)現(xiàn)具有這些癥狀的學(xué)校教師，其TNF?α水平升高，而抗炎細(xì)胞因子IL?4降低［15］。經(jīng)濟(jì)社會(huì)地位低下也是造成心理應(yīng)激的常見原因，研究發(fā)現(xiàn)處于貧困線以下的人群，其血漿CRP水平是收入在貧困線以上人群的2倍［16］，社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位與炎癥因子的相關(guān)性已經(jīng)在其他很多研究中被證實(shí)。也有研究發(fā)現(xiàn)，有被虐待及其他不好經(jīng)歷的兒童，在其成年后，有更高的CRP升高風(fēng)險(xiǎn)，該效應(yīng)獨(dú)立于是否遭受成年后應(yīng)激、成年的健康狀態(tài)、行為等因素［17］，嚴(yán)重心理創(chuàng)傷可能是該狀態(tài)形成的原因之一。事實(shí)上，不僅精神心理應(yīng)激，其他應(yīng)激因素也能導(dǎo)致炎癥狀態(tài)，如冷水游泳導(dǎo)致小鼠巨噬細(xì)胞激活及炎癥介質(zhì)產(chǎn)生［18］。

2 應(yīng)激導(dǎo)致或增強(qiáng)炎癥反應(yīng)的機(jī)制

2.1 糖皮質(zhì)激素抵抗（glucocorticoid resistence，GCR） 糖皮質(zhì)激素是下丘腦?垂體?腎上腺皮質(zhì)軸的產(chǎn)物，在應(yīng)激情況下，糖皮質(zhì)激素會(huì)顯著升高，為介導(dǎo)應(yīng)激效應(yīng)的主要分子之一。糖皮質(zhì)激素和靶組織的相應(yīng)受體結(jié)合后，糖皮質(zhì)激素受體被激活，并轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核，和糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件結(jié)合。據(jù)報(bào)道糖皮質(zhì)激素受體能直接利用糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件抑制炎癥因子的基因表達(dá)；并且糖皮質(zhì)激素受體可通過(guò)蛋白?蛋白相互作用的方式，與NF?κB、AP?1、STATs、SMAD等轉(zhuǎn)錄因子直接相互作用，抑制多種炎癥因子轉(zhuǎn)錄，如TNF?α、GM?CSF、IL?β、IL?2、IL?3、IL?6、IL?8、IL?11，以及化學(xué)趨化因子如eotoxin、MIP、RANTES和炎癥相關(guān)酶如iNOS、COX?2以及黏附分子如ICAM?1、VCAM?1［19］，因此，糖皮質(zhì)激素是強(qiáng)有力的抗炎物質(zhì)之一。但研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激尤其是慢性應(yīng)激可誘導(dǎo)GCR，此時(shí)血漿糖皮質(zhì)激素水平可能正?；蛏?，但因組織細(xì)胞對(duì)糖皮質(zhì)激素不敏感，使其控制炎癥的能力降低，產(chǎn)生炎癥。有研究顯示慢性精神應(yīng)激與GCR相關(guān)［20］。照顧腦癌患者的家人與對(duì)照組比較，發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素敏感性（糖皮質(zhì)激素對(duì)LPS刺激產(chǎn)生IL?6的影響），隨著時(shí)間進(jìn)展發(fā)展出相對(duì)糖皮質(zhì)激素抵抗，在疾病診斷后第18周，其敏感性最低，同時(shí)有抗炎基因表達(dá)下降，而血漿CRP水平升高［21］。在慢性社會(huì)破壞動(dòng)物模型中，脾臟單核細(xì)胞顯示GCR［22］。另有研究顯示，在發(fā)病上和應(yīng)激可能有密切關(guān)系的疾病也顯示有GCR。如持續(xù)存在的慢性疲勞綜合征患者存在GCR，用絲裂原刺激該類患者T細(xì)胞產(chǎn)生干擾素?γ（IFN?γ），糖皮質(zhì)激素對(duì)其抑制效果降低［23］。研究也發(fā)現(xiàn)抑郁、體質(zhì)量指數(shù)升高者可能發(fā)生GCR［22］。最近研究報(bào)道有應(yīng)激經(jīng)歷的人群，可能發(fā)生GCR，越高的GCR程度能預(yù)測(cè)更多的局部促炎細(xì)胞因子濃度，并且該部分人群患感冒的危險(xiǎn)性越大［22］。目前，雖然應(yīng)激如何導(dǎo)致GCR的確切機(jī)制仍在研究之中，但GCR在應(yīng)激誘導(dǎo)炎癥過(guò)程中的重要作用已基本確定。

2.2 交感神經(jīng)系統(tǒng)在應(yīng)激導(dǎo)致炎癥中的作用 交感神經(jīng)系統(tǒng)在應(yīng)激時(shí)被激活，介導(dǎo)廣泛的生理效應(yīng)。研究表明交感神經(jīng)系統(tǒng)釋放的兒茶酚胺類物質(zhì)，包括去甲腎上腺素和腎上腺素，既具有抗炎也具有促進(jìn)炎癥的作用，依賴于上述激素的濃度、機(jī)體的狀態(tài)等。去甲腎上腺素在高濃度時(shí)，主要通過(guò)β?腎上腺素受體抑制免疫功能如抑制吞噬細(xì)胞功能、NK細(xì)胞活性、MHCⅡ類分子表達(dá)及TNF、IL?2、IFN?γ等［24］。但去甲腎上腺素在低濃度時(shí)，能通過(guò)α2腎上腺素受體提高巨噬細(xì)胞TNF的分泌功能［25］。交感神經(jīng)可能通過(guò)多種途徑增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。首先，交感神經(jīng)能直接刺激相關(guān)細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子，據(jù)報(bào)道，固定（im?mobolization）應(yīng)激時(shí)，血漿IL?6水平升高，但部分或者全部肝交感神經(jīng)切除后，能阻止IL?6水平升高，肝臟中的枯否氏細(xì)胞可能是交感神經(jīng)刺激炎癥因子產(chǎn)生的靶標(biāo)［26］。第二，交感神經(jīng)末梢含有多種神經(jīng)肽，如SP、神經(jīng)肽Y，這些神經(jīng)肽與兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)共釋放，協(xié)同促進(jìn)炎癥因子產(chǎn)生［27］。第三，在某些情形中，交感神經(jīng)纖維可能因各種原因而減少，導(dǎo)致去甲腎上腺素濃度減低，形成β向α腎上腺能轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致炎癥的發(fā)生。如研究發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和糖尿病患者在炎癥區(qū)域交感神經(jīng)纖維減少［28?29］?？寺〔』颊?，交感神經(jīng)纖維在結(jié)腸黏膜及黏膜下層減少［30］。第四，脂多糖是細(xì)菌細(xì)胞壁成分，是有力的炎癥刺激因子，脂多糖的最大來(lái)源是胃腸道，在應(yīng)激狀態(tài)，交感神經(jīng)激活，內(nèi)臟血流下降，導(dǎo)致腸道缺血以及腸道通透性增加，致使LPS吸收顯著增加［31］，從而誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。

2.3 副交感神經(jīng)系統(tǒng)與炎癥 要成為一個(gè)有生存競(jìng)爭(zhēng)力的個(gè)體，機(jī)體需要能感知局部的極其微小的炎癥信號(hào)，并時(shí)刻能接受炎癥反應(yīng)的信息，實(shí)時(shí)控制炎癥反應(yīng)的程度。這種從整體上早期感知、實(shí)時(shí)控制炎癥的能力由神經(jīng)系統(tǒng)來(lái)完成比由內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)來(lái)完成更為合理。如此，神經(jīng)途徑在局部炎癥物質(zhì)濃度還很低，量不足以進(jìn)入血液到達(dá)大腦的情況下，就能引發(fā)相關(guān)反應(yīng)。研究已表明，副交感神經(jīng)系統(tǒng)正是發(fā)揮該作用的主角。迷走神經(jīng)感覺通路能被極其微量的內(nèi)毒素或IL?1激活，當(dāng)迷走神經(jīng)切斷時(shí)，能阻斷腹腔注射IL?1誘導(dǎo)的動(dòng)物發(fā)熱［32］。電生理學(xué)研究顯示TNF及其他多種細(xì)胞因子、溫度感受器及滲透壓感受器的局部炎癥均能激活迷走神經(jīng)［33］。迷走神經(jīng)信號(hào)的第一級(jí)中樞位于孤束核，損傷該區(qū)能阻止IL?1誘導(dǎo)的發(fā)熱［34］。研究發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)的副交感神經(jīng)輸出能抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞激活［35］。通過(guò)電刺激實(shí)驗(yàn)性激活迷走神經(jīng)傳出通路能抑制肝、脾、心臟的TNF合成，降低內(nèi)毒素血癥時(shí)血清TNF濃度［36］。用角叉菜膠（car?rageenan）造成實(shí)驗(yàn)性小鼠關(guān)節(jié)炎，刺激迷走神經(jīng)能抑制炎癥反應(yīng)及抑制足爪腫脹發(fā)生［37］。因此，研究已經(jīng)建立了一個(gè)較為完整的炎癥?神經(jīng)反射途徑，與各種分散的、非整合的、有賴于濃度梯度的抗炎機(jī)制比較，膽堿能神經(jīng)抗炎途徑則反應(yīng)迅速、易于撤退、易于恢復(fù)。副交感神經(jīng)系統(tǒng)是應(yīng)激反應(yīng)的重要成分，應(yīng)激過(guò)程中，副交感神經(jīng)系統(tǒng)是否產(chǎn)生功能異常變化，如習(xí)慣化或者敏感化等，進(jìn)而影響其抗炎能力，值得深入研究。

3 應(yīng)激和炎性衰老

應(yīng)激反應(yīng)是一個(gè)很復(fù)雜的過(guò)程，一方面應(yīng)激可提高機(jī)體的適應(yīng)能力；另一方面，過(guò)度應(yīng)激、慢性應(yīng)激又嚴(yán)重?fù)p害健康。應(yīng)激反應(yīng)的介導(dǎo)物質(zhì)，研究的最多的如糖皮質(zhì)激素和去甲腎上腺素，也都呈現(xiàn)復(fù)雜的效應(yīng)模式，如研究觀察到血液中糖皮質(zhì)激素水平同其效應(yīng)之間呈倒U型曲線關(guān)系，即在低于生理濃度的情況下，能導(dǎo)致生理效應(yīng)低下；隨著濃度升高，效應(yīng)增強(qiáng)；但超過(guò)某一濃度，效應(yīng)反而降低。同理，我們?cè)谡務(wù)搼?yīng)激和衰老炎癥的關(guān)系時(shí)，也是指那種過(guò)度的、慢性的應(yīng)激。過(guò)度應(yīng)激及慢性應(yīng)激參與衰老也從臨床研究中得到提示，Aldwin等［38］對(duì)人群的健康軌跡進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)人群可分為2組，1組各種不適癥狀少（癥狀水平低），該組可視為成功老齡化，而另1組則癥狀水平高，并且隨著時(shí)間軀體癥狀快速升高，這種快速升高可能和應(yīng)激經(jīng)歷如車禍等有關(guān)。

我們之所以強(qiáng)調(diào)應(yīng)激在衰老相關(guān)慢性低度炎癥中的作用，其原因是衰老是在時(shí)間中形成的，尤其對(duì)于人類，在如此漫長(zhǎng)的時(shí)間中，經(jīng)受各種應(yīng)激似乎是不可避免的事情，如果認(rèn)識(shí)到這一點(diǎn)，并聯(lián)系本文所列示的應(yīng)激導(dǎo)致炎癥的研究，我們似乎可以承認(rèn)：應(yīng)激是導(dǎo)致衰老相關(guān)慢性低度炎癥的重要原因。我們知道，某些應(yīng)激因素，如異常情緒，是靠人自身的力量控制或調(diào)節(jié)的，因此也就提供了一條延緩衰老、減輕衰老相關(guān)表型或疾病的途徑。祖國(guó)醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)情緒、環(huán)境等因素對(duì)人體健康的影響，從應(yīng)激導(dǎo)致炎癥的角度，似乎也能為中醫(yī)的這些相關(guān)理論提供一種解釋。

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10.3969／j.issn.1003?9198.2014.02.002

2013?12?15）

國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究計(jì)劃（2010CB540302），國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81373791），上海市中醫(yī)藥三年行動(dòng)計(jì)劃項(xiàng)目（ZYSNXD?CC?HPGC?JD?015）

200040上海市，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合研究所