芳香開(kāi)竅中藥對(duì)血腦屏障通透性的調(diào)節(jié)作用及其機(jī)制研究進(jìn)展

王利蘋(píng)+奉建芳+胡凱莉

[摘要]血腦屏障的天然屏障作用，在保護(hù)腦組織的同時(shí)也限制了眾多藥物的入腦轉(zhuǎn)運(yùn)。芳香開(kāi)竅類中藥能夠開(kāi)竅醒腦、調(diào)節(jié)血腦屏障通透性，體現(xiàn)出引藥上行和腦保護(hù)的特性。該文以常見(jiàn)芳香開(kāi)竅中藥冰片、麝香、蘇合香、安息香和石菖蒲為代表，綜述了近年來(lái)芳香開(kāi)竅中藥對(duì)血腦屏障通透性調(diào)節(jié)作用的研究進(jìn)展，并對(duì)其調(diào)節(jié)機(jī)制進(jìn)行了探討。此外，結(jié)合近年來(lái)芳香開(kāi)竅中藥在現(xiàn)代制劑中的應(yīng)用，筆者認(rèn)為后續(xù)研究應(yīng)拓寬此類中藥的應(yīng)用，將其芳香開(kāi)竅的特性與現(xiàn)代藥劑學(xué)的新劑型、新技術(shù)相結(jié)合，為腦部疾病的治療提供新的思路與方法。

[關(guān)鍵詞]芳香開(kāi)竅中藥；血腦屏障；冰片；麝香；蘇合香；安息香；石菖蒲

血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）是血液與腦組織之間的一道天然屏障，是機(jī)體保持腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和生理機(jī)制。BBB可以通過(guò)調(diào)節(jié)血液和腦組織之間的物質(zhì)交換阻止有害物質(zhì)入腦，但同時(shí)也限制了許多藥物的腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，使藥物在腦內(nèi)難以達(dá)到適宜的濃度而不能滿足腦部疾病治療的要求。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為：“心藏神、主神明、主血脈”，“心竅通則神明有主，神志清醒”。凡以開(kāi)竅醒神為主要功效，常用于治療閉證神昏的藥物，稱開(kāi)竅藥，又因其大多具有芳香、辛香之氣，故稱為芳香開(kāi)竅藥。該類藥：“芳香之性走竄”，易透過(guò)BBB；引藥上行，能促進(jìn)藥物跨過(guò)BBB入腦，增加藥物在腦內(nèi)的濃度^[1]；且具有腦保護(hù)功能。本文以常見(jiàn)芳香開(kāi)竅中藥冰片、麝香、蘇合香、安息香和石菖蒲為代表，綜述了近年來(lái)芳香開(kāi)竅中藥對(duì)BBB通透性的調(diào)節(jié)作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展。

1 芳香開(kāi)竅中藥對(duì)BBB通透性的影響

1.1 冰片

冰片（borneol）是龍腦香科植物龍腦香Dipterocarpus tubinatus Gaertn.f. 的樹(shù)脂和揮發(fā)油加工品提取獲得的結(jié)晶。冰片最早見(jiàn)于《名醫(yī)別錄》，稱為龍腦香，其別稱有龍腦、冰片腦、梅花腦、天然冰片、梅片等，屬芳香開(kāi)竅類藥物，其性微寒、味辛苦，歸心、肺、脾經(jīng)。中醫(yī)謂其作用特點(diǎn)為“獨(dú)行則勢(shì)弱，佐使則有功”。《本草綱目》記載冰片能“通諸竅，散郁火”。

1.1.1 本身易透過(guò)BBB

冰片相對(duì)分子質(zhì)量為154.24，是一種小分子脂溶性單萜類物質(zhì)。梁美榮等^[2]發(fā)現(xiàn)大鼠在灌服冰片5 min后，腦內(nèi)冰片的濃度即與血清中相同，質(zhì)量分?jǐn)?shù)達(dá)到 10 μg·g^-1。李偉榮等^[3-4]給小鼠灌胃天然冰片5 min后即在腦內(nèi)測(cè)得冰片，60 min后濃度達(dá)到峰值。證實(shí)冰片極易透過(guò)BBB，其腦內(nèi)濃度與血清濃度有較高的比值。

1.1.2 能夠引藥上行，促進(jìn)藥物透過(guò)BBB

冰片不僅本身能透過(guò)BBB，還可與其他藥物合用，促進(jìn)藥物經(jīng)不同途徑給藥后的入腦量。

1.1.2.1 注射 冰片與亞砷酸^[5]、尼莫司汀^[6]、克林霉素^[7]、舒絡(luò)^[8]、甲氨蝶呤^[9]、頭孢曲松^[10]、梔子苷^[11]、尼莫地平^[12]等藥物合用，能夠促進(jìn)這些藥物經(jīng)注射給藥跨BBB入腦，提高它們?cè)谀X組織的含量。此外，以冰片修飾脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒后靜脈給藥，也能實(shí)現(xiàn)對(duì)包載藥物的“引藥上行”作用。

高晨等^[9]研究表明，大耳白兔灌胃給予冰片可以顯著提高隨后經(jīng)耳緣靜脈注射的甲氨蝶呤在腦脊液中的Cmax，AUC0-t和AUC0-∞，使甲氨蝶呤的BBB透過(guò)率提高了82.1%；證實(shí)冰片可以促進(jìn)甲氨蝶呤透過(guò)BBB，增加其在腦脊液中的濃度。喻斌等^[11]通過(guò)大鼠灌服冰片不同間隔時(shí)間后尾靜脈注射梔子苷，考察冰片處理對(duì)大鼠梔子苷腦內(nèi)濃度的影響；發(fā)現(xiàn)冰片處理后可提高梔子苷腦內(nèi)的Cmax和AUC，延長(zhǎng)MRT，縮短tmax，其中間隔15 min 組對(duì)梔子苷腦內(nèi)相對(duì)生物利用度和腦靶向指數(shù)的提高作用最明顯；證實(shí)冰片處理后可提高梔子苷入腦量和入腦速度，且冰片灌胃15 min 后BBB開(kāi)放最明顯。

吳紅兵等^[13]制備了10%冰片修飾的齊多夫定棕櫚酸酯脂質(zhì)體，小鼠尾靜脈注射后，與溶液劑相比，腦內(nèi)齊多夫定的絕對(duì)攝取量由普通脂質(zhì)體組的1.43倍增加到冰片修飾組的1.96倍（P<0.05），冰片修飾組藥物直接入腦量是普通組的3.73倍（P<0.05），證實(shí)冰片修飾可以促進(jìn)齊多夫定脂質(zhì)體中的藥物透過(guò)BBB轉(zhuǎn)運(yùn)入腦，顯著增加藥物腦攝取量。另有研究者以冰片修飾更昔洛韋固體脂質(zhì)納米粒，大鼠靜脈給藥后，與更昔洛韋注射液及無(wú)冰片修飾的更昔洛韋固體脂質(zhì)納米粒相比，冰片修飾固體脂質(zhì)納米粒組腦內(nèi)更昔洛韋的AUC0-t，MRT有所增加，Cmax增加顯著^[14]。

1.1.2.2 口服 冰片合用口服藥物，亦可促進(jìn)藥物入腦。吳雪等^[15]考察了冰片對(duì)灌服羥基紅花黃色素A（HSYA）透過(guò)BBB的影響；結(jié)果表明，HSYA配伍冰片后，AUC腦/AUC血顯著升高（P<0.05），證實(shí)冰片提高BBB通透性，增加了HSYA的入腦量。王平等^[16]在復(fù)方舒郁健腦方加入冰片后灌胃給予小鼠，發(fā)現(xiàn)小鼠腦組織中酸棗仁皂苷A含量有顯著的提高，證實(shí)冰片能夠促進(jìn)復(fù)方舒郁健腦方中活性成分透過(guò)BBB。Zhang等^[17]將抑肽酶修飾的石杉?jí)A甲納米粒與冰片合用后，納米粒被腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞攝入量及入腦量明顯增加，石杉?jí)A甲的藥效作用也明顯增強(qiáng)。冰片口服也能促進(jìn)天麻苷的入腦量，增加天麻苷在腦部的生物利用度^[18]。

1.1.2.3 鼻腔給藥 藥物經(jīng)不同給藥途徑進(jìn)入腦內(nèi)的量不同^[19]，鼻腔給藥本身可以提高藥物的入腦量，這是因?yàn)樗幬锝?jīng)鼻吸收入腦的途徑有2種：一是經(jīng)嗅黏膜吸收后直接入腦，二是經(jīng)呼吸區(qū)黏膜吸收進(jìn)入體循環(huán)后再經(jīng)BBB轉(zhuǎn)運(yùn)入腦^[20]。藥物與冰片合用經(jīng)鼻腔給藥，還可進(jìn)一步促進(jìn)藥物的經(jīng)鼻入腦轉(zhuǎn)運(yùn)。劉煜德等^[21]探討了冰片對(duì)川芎嗪經(jīng)鼻腔給藥吸收入腦的影響，結(jié)果表明，芎冰噴霧劑組較川芎噴霧劑組中的川芎嗪能更迅速的入腦并達(dá)到更高的峰濃度；與芎冰灌胃劑組相比，芎冰噴霧劑組的吸收、分布和消除都更迅速。Lu等^[22]將京尼平苷與冰片合用，鼻腔給予大鼠后發(fā)現(xiàn)合成冰片和天然冰片均能增加京尼平苷在腦部的吸收。endprint

1.1.3 降低BBB通透性體現(xiàn)腦保護(hù)作用

在生理狀態(tài)下，冰片通常具有提高BBB通透性的作用，而在病理狀態(tài)下，冰片則可通過(guò)降低BBB通透性體現(xiàn)出一定的腦保護(hù)作用。劉亞敏、夏鑫華等^[23-24]證實(shí)冰片可以顯著性降低局灶性缺血再灌注大鼠腦內(nèi)的伊文思藍(lán)（Evans blue，EB）含量。

1.2 麝香

麝香為麝科動(dòng)物林麝Moschus berezovskii Flerov、馬麝M. sifanicus Przewalski 或原麝M. moschiferus Linnaeus 成熟雄體香囊中的干燥分泌物。麝香首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，其“香芳烈，為通關(guān)利竅之上藥”（《本草經(jīng)疏》），“通關(guān)透竅，上達(dá)肌膚，內(nèi)入骨髓，與龍腦相同，而香竄又過(guò)之”（《醫(yī)學(xué)入門》）。麝香性辛、溫，味苦，歸心、脾經(jīng)，能夠開(kāi)竅醒神，用于各種閉證神昏。

1.2.1 本身可透過(guò)BBB，具有腦保護(hù)作用

陳文塏等^[25]發(fā)現(xiàn)麝香的主要有效成分麝香酮經(jīng)尾靜脈注入大鼠體內(nèi)5 min后，腦中濃度已達(dá)到峰值，表明麝香酮能夠通過(guò)BBB進(jìn)入腦組織，并有相當(dāng)濃度的分布。且與其他主要臟器相比，麝香酮在腦中較為穩(wěn)定、代謝慢，說(shuō)明麝香酮對(duì)腦具有一種特殊的親和性，能夠醒腦開(kāi)竅、歸經(jīng)入腦。此外，在病理狀態(tài)下，麝香也表現(xiàn)出一定的腦保護(hù)作用，能對(duì)抗腦缺血后腦水腫、BBB通透性加大、腦體比值和腦組織含水量增加、病理組織改變等病理性損傷^[26]。

1.2.2 調(diào)節(jié)藥物的BBB通透性

與冰片類似，在生理病理不同狀態(tài)下，麝香對(duì)藥物透過(guò)BBB的作用不同。倪彩霞等^[27]發(fā)現(xiàn)，麝香全藥與麝香石油醚提取部位對(duì)小鼠生理狀態(tài)下的BBB具有一定的開(kāi)放效應(yīng)，能顯著提高正常小鼠腦組織中的伊文思藍(lán)EB含量。而對(duì)于小鼠缺血再灌注損傷模型，尾靜脈注射EB，顯示麝香全藥與麝香石油醚提取部位均能顯著性降低小鼠腦組織中EB的含量，表明麝香能夠?qū)共煌耆毖俟嘧p傷模型小鼠BBB通透性的異常升高，表現(xiàn)出病理狀態(tài)下BBB功能的保護(hù)作用^[28]。

1.3 蘇合香

蘇合香是由金縷梅科植物蘇合香樹(shù)Liquidambar orientalis Mill.的樹(shù)干滲出的香樹(shù)脂經(jīng)加工精制而成。蘇合香“走竄，通竅開(kāi)郁，辟一切不正之氣”（《本草備要》），“氣香竄，能通諸竅臟腑”（《本草綱目》）。蘇合香辛、溫，歸心、脾經(jīng)，可開(kāi)竅醒神，辟穢，用于中風(fēng)痰厥、猝然昏倒、驚癇等。出自《太平惠民和劑局方》的蘇合香丸是中醫(yī)芳香開(kāi)竅的著名溫開(kāi)方。臨床常用于治療腦血管意外、腦震蕩等病所致突然昏厥。

蘇合香多配伍使用，關(guān)于其促進(jìn)藥物透過(guò)BBB的研究不多。劉萍等^[29]觀察中藥蘇合香對(duì)聯(lián)用藥舒必利口服給藥后對(duì)血中與腦內(nèi)舒必利濃度的影響，結(jié)果表明，大鼠連續(xù)口服給藥1周后舒必利合用蘇合香組的大鼠腦中和血中舒必利濃度明顯高于單用舒必利組，與單用舒必利組相比，舒必利與蘇合香合用組的舒必利腦濃度上升39%；說(shuō)明蘇合香能夠增加BBB的通透性，促進(jìn)舒必利透過(guò)BBB。

1.4 安息香

安息香為安息香科植物白花樹(shù)Styrax tonkinensis（Pierre） Craib ex Hart.、安息香樹(shù)S. benzoin Dryand.或蘇門答臘安息香樹(shù)S. paralleloneurum Perkins.的樹(shù)脂；《本草經(jīng)疏》記載：“安息香，氣平而芬香，性無(wú)毒氣厚味薄，陽(yáng)也。入手少陰經(jīng)，少陰主藏神，神昏則邪惡鬼氣易侵，芬香通神明而辟諸邪，故能主鬼癥惡氣也?！卑蚕⑾阄缎?、苦，性溫，歸心、脾經(jīng)；具有開(kāi)竅清神、行氣活血、止痛的功效；用于治療中風(fēng)痰厥、氣郁暴厥、中惡昏迷等。

安息香能夠迅速進(jìn)入血液，并能通過(guò)BBB進(jìn)入大腦^[30]。與麝香相似，在生理和病理狀態(tài)下，蘇合香對(duì)BBB的通透性具有不同調(diào)節(jié)作用。對(duì)小鼠，安息香全藥組能顯著提高正常小鼠腦內(nèi) EB 含量（P<0.01），而對(duì)腦缺血再灌注損傷小鼠，安息香則有降低腦內(nèi)EB 含量的趨勢(shì)^[27]，說(shuō)明安息香不僅能夠提高正常小鼠BBB的通透性、還能降低病理狀態(tài)下BBB的通透性、保護(hù)腦組織。

1.5 石菖蒲

石菖蒲Tatarinow Sweetflag Rhizome為天南星科多年生草本植物石菖蒲Acorus tatarinowii Schott 的干燥根莖，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，味苦、微辛，性溫，具芳香之氣，行散之力較強(qiáng)。

方永奇等^[31]發(fā)現(xiàn)石菖蒲揮發(fā)油中順式甲基異丁香酚、欖香素、β-細(xì)辛醚、α-細(xì)辛醚4個(gè)成分能夠進(jìn)入腦組織。吳雪等^{[15，32]}發(fā)現(xiàn)石菖蒲水提液能顯著提高HSYA、葛根素和川芎嗪等藥物的AUC腦/AUC血。說(shuō)明石菖蒲能夠有效提高BBB的通透性，促進(jìn)藥物透過(guò)BBB進(jìn)入腦組織。

綜合芳香開(kāi)竅類中藥冰片、麝香、蘇合香、安息香及石菖蒲對(duì)BBB通透性的影響，可知此類藥物主要在3個(gè)層次調(diào)節(jié)BBB的通透性：①本身可自由通過(guò)BBB，發(fā)揮芳香開(kāi)竅作用的成分主要為脂溶性、相對(duì)分子質(zhì)量小的成分，容易跨過(guò)BBB進(jìn)入腦組織；②生理狀態(tài)下與其他藥物合用，引藥上行，促進(jìn)其他藥物跨BBB入腦；③病理狀態(tài)下降低BBB的通透性，表現(xiàn)出對(duì)腦組織的保護(hù)作用。

2 芳香開(kāi)竅中藥調(diào)節(jié)BBB通透性的機(jī)制

BBB通透性的變化受多種因素的影響。近年來(lái)關(guān)于芳香開(kāi)竅類中藥影響B(tài)BB通透性機(jī)制的研究主要集中在以下幾個(gè)方面，見(jiàn)圖1。

2.1 影響神經(jīng)遞質(zhì)及其受體

冰片可以通過(guò)影響5-羥色胺（5-HT）等神經(jīng)遞質(zhì)而調(diào)節(jié)BBB通透性。①影響5-HT，王剛等^[33]研究了合成冰片影響B(tài)BB促進(jìn)槲皮素入腦的情況，加入了5-HT抑制劑后，腦組織中槲皮素的含量顯著下降；②影響氨基酸類遞質(zhì)，天然冰片能夠在生理和病理?xiàng)l件下影響小鼠腦內(nèi)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的含量^[34-35]；王道剛研究指出^[36]，冰片可以降低水合氯醛麻醉大鼠海馬GABA的表達(dá)、增加β-內(nèi)啡肽（β-EP）的表達(dá)，是冰片“開(kāi)竅”的可能作用機(jī)制。endprint

麝香可以影響大鼠紋狀體氨基酸遞質(zhì)的表達(dá)，增加天門冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸及GABA的含量^[37]。

蘇合香開(kāi)竅作用的機(jī)制可能與抑制兒茶酚胺的分泌有關(guān)。有研究表明，蘇合香可以抑制由乙酰膽堿、藜蘆定堿刺激引起的牛腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞兒茶酚胺的分泌，并呈現(xiàn)一定的劑量依賴關(guān)系^[38]。

中藥石菖蒲不但可以影響5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)水平外，還可以影響N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA）受體，從而調(diào)節(jié)BBB通透性和功能。①影響5-HT含量，謝婷婷等^[39]通過(guò)研究中藥石菖蒲對(duì)腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-HT水平的影響，發(fā)現(xiàn)石菖蒲可顯著增加小鼠腦內(nèi)5-HT含量，推測(cè)石菖蒲可能通過(guò)上調(diào)腦內(nèi)5-HT水平，促進(jìn)BBB開(kāi)放；②拮抗NMDA受體與其配體的結(jié)合，NMDA受體是興奮性氨基酸的特異性受體之一，其介導(dǎo)的興奮性毒性是腦損傷發(fā)生的重要機(jī)制，匡忠生等^[40]發(fā)現(xiàn)石菖蒲水提成分能拮抗大鼠腦皮質(zhì)NMDA受體與其配體的結(jié)合，提示石菖蒲有效成分可抑制興奮性氨基酸毒性作用，該作用可能是其醒腦開(kāi)竅、治療腦損傷的重要機(jī)制之一。

2.2 抑制P-糖蛋白

P-糖蛋白（P-gp）是一種常見(jiàn)的轉(zhuǎn)運(yùn) ATP 酶，具有去除異源物質(zhì)的功能，是藥物攝入腦內(nèi)的主要屏障之一。有研究表明，冰片、蘇合香、安息香和石菖蒲均可通過(guò)影響P-gp的功能來(lái)調(diào)節(jié)BBB通透性。

冰片可以增加長(zhǎng)春新堿和槲皮素的腦內(nèi)藥物濃度，發(fā)揮與P-gp經(jīng)典競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑維拉帕米相似的作用^[33，41]。其可能作用機(jī)制為：當(dāng)冰片透過(guò)BBB后，親和力大的冰片與P-gp結(jié)合后被泵出細(xì)胞外，并且抑制了5-HT與P-gp結(jié)合，親和力小的5-HT與P-gp結(jié)合的少，在細(xì)胞內(nèi)蓄積，含量增加，進(jìn)一步介導(dǎo)BBB開(kāi)放；當(dāng)冰片與槲皮素等藥物同時(shí)存在時(shí)，與P-gp結(jié)合力大的冰片被泵出細(xì)胞外，而與P-gp結(jié)合力小的槲皮素則在細(xì)胞內(nèi)蓄積，進(jìn)而提高其腦組織含量。

楊洋等^[42]通過(guò)體外研究發(fā)現(xiàn)芳香開(kāi)竅藥物蘇合香、安息香和石菖蒲的主要成分安息香醛、香草醛和β-細(xì)辛醚對(duì)P-gp外排功能有明顯抑制作用，顯示抑制 P-gp功能為這類藥物提高BBB通透性的可能機(jī)制。

2.3 調(diào)節(jié)一氧化氮水平

缺血性腦損傷重要的病理基礎(chǔ)是BBB的破壞，主要體現(xiàn)在對(duì)微血管內(nèi)皮細(xì)胞、星型膠質(zhì)細(xì)胞足突、基底膜及周圍神經(jīng)元的影響^[43]觀察冰片對(duì)腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）表達(dá)量的影響，發(fā)現(xiàn)生理狀態(tài)下iNOS表達(dá)無(wú)增強(qiáng)，而病理狀態(tài)下iNOS表達(dá)明顯減弱，顯示出對(duì)BBB和腦組織的保護(hù)作用。Liu等^[44]也發(fā)現(xiàn)冰片可降低缺血再灌注大鼠腦內(nèi)iNOS 的表達(dá)。劉赫等^[45]研究表明，對(duì)四氯化碳致肝性腦病大鼠，地蘇合劑能夠明顯降低血清NO含量、NOS活性，表明蘇合香也能夠通過(guò)此途徑表現(xiàn)出腦保護(hù)作用。

2.4 抗炎

倪彩霞等^[46]發(fā)現(xiàn)冰片可降低缺血側(cè)腦組織中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）含量，麝香則有降低VEGF與基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-9含量的趨勢(shì)。徐秋英等^[47]研究發(fā)現(xiàn)人工麝香可能通過(guò)抑制缺血再灌注后大鼠腦組織MMP-9的表達(dá)，降低腦組織BBB基底膜細(xì)胞外基質(zhì)的降解和BBB的通透性，減輕腦缺血后腦水腫。王文等^[48]發(fā)現(xiàn)在對(duì)乙酰氨基酚/撲熱息痛所致的急性肝衰竭（ALF）模型中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平明顯增高，且與腦中EB含量的顯著升高一致，提示TNF-α可能是導(dǎo)致ALF時(shí)BBB通透性增加的重要細(xì)胞因子。倪彩霞等^[49]證實(shí)冰片、麝香、蘇合香、安息香能顯著降低血清中TNF-α含量，對(duì)抗BBB通透性增大。

2.5 抗自由基損傷

腦損傷時(shí)產(chǎn)生大量自由基，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、BBB遭破壞、神經(jīng)元損傷等。研究表明冰片、麝香及石菖蒲具抗自由基損傷功能。冰片注射液能通過(guò)降低MCAO模型大鼠腦組織丙二醛（MDA）含量、提高超氧化物歧化酶（SOD）及乳酸脫氫酶（LDH）活力，表現(xiàn)出對(duì)實(shí)驗(yàn)性腦缺血的保護(hù)作用^[50-52]。麝香酮可明顯增加完全缺血再灌流大鼠腦組織SOD含量，降低MDA含量，降低缺血、缺氧造成的組織興奮性氨基酸（excitatory amino acids，EAA）含量，抑制EAA所導(dǎo)致的興奮性神經(jīng)毒性^[53]。石菖蒲也可降低MDA含量、提高SOD活性，對(duì)抗β-淀粉肽25-35（Aβ25-35）誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元自由基損傷^[54-55]。

綜上，芳香開(kāi)竅類中藥調(diào)節(jié)BBB通透性的機(jī)制主要集中在影響神經(jīng)遞質(zhì)、調(diào)節(jié)P-gp、調(diào)節(jié)NO水平、抗炎、抗自由基損傷幾個(gè)方面，以實(shí)現(xiàn)其或“辛香走竄”、“醒腦開(kāi)竅”、引藥上行”及腦保護(hù)作用。

3 展望

常見(jiàn)的芳香開(kāi)竅藥，如冰片、麝香、蘇合香、安息香和石菖蒲，能夠醒腦開(kāi)竅、引藥上行，同時(shí)具有腦保護(hù)作用。但是，過(guò)度的劑量或/及長(zhǎng)期服用，同樣可能會(huì)引起毒性。有文獻(xiàn)報(bào)道冰片有生殖毒性^[56]、鼻黏膜毒性^[57]、大劑量神經(jīng)抑制及致死^[58]；麝香具有胚胎毒性^[59]、視網(wǎng)膜神經(jīng)毒性^[60]、肝臟及脾臟毒性^[61]；過(guò)量或長(zhǎng)期使用蘇合香、石菖蒲均具有毒性，大量的石菖蒲有胚胎毒性及中樞神經(jīng)毒性。而關(guān)于此類中藥對(duì)腦及血腦屏障毒性的研究報(bào)道甚少，有待繼續(xù)探討?？梢?jiàn)，無(wú)論是單獨(dú)使用、還是復(fù)方配伍、抑或制劑研究，此類中藥的應(yīng)用均應(yīng)在安全范圍內(nèi)。endprint

目前，關(guān)于芳香開(kāi)竅類中藥的研究眾多，但是主要集中在復(fù)方配伍、部分機(jī)制研究方面。除了冰片，芳香開(kāi)竅類中藥促進(jìn)其他藥物透過(guò)BBB的研究及機(jī)制的探討不多。隨著社會(huì)的發(fā)展，單純的配伍并不能有效地滿足腦部疾病治療要求。已有研究者將冰片制備成經(jīng)鼻給藥的微乳^[62]，或者制備冰片修飾的脂質(zhì)體、納米粒，以提高其腦內(nèi)靶向性及腦部疾病的治療效果。筆者認(rèn)為，將傳統(tǒng)芳香開(kāi)竅藥性與現(xiàn)代制劑技術(shù)相結(jié)合，研究新的遞藥系統(tǒng)，勢(shì)必能拓寬芳香開(kāi)竅藥的應(yīng)用、為腦部疾病的治療提供新的研究策略。

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Progress in regulation effect of aromatic refreshing traditional Chinese

medicine on BBB permeability and its mechanism

WANG Li-ping， FENG Jian-fang*， HU Kai-li*

（Murad Research Center for Modernized Chinese Medicine， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，

Shanghai 201203， China）

[Abstract] The blood-brain barrier （BBB） protects the brain against unwanted substances， while， at the same time， limits the transport of many drugs into the brain. Aromatic refreshing traditional Chinese medicine （TCM） can induce resuscitation and modify the permeability of BBB， promoting other drugs entering into the brain with brain protection effect. This paper mainly reviews the research progress in regulation effects and mechanism of usual aromatic refreshing TCM， such as borneol， moschus， styrax， benzoinum and Tatarinow Sweetflag Rhizome， on BBB permeability. To broaden the application of these drugs in modern pharmaceutics in the future， the relatively research should emphasis on combining aromatic refreshing TCM with new formulations and technologies in pharmaceutics， providing novel promising strategies for brain diseases therapy.

[Key words] aromatic refreshing traditional Chinese medicine； blood-brain barrier； borneol； moschus； styrax； benzoinum； Tatarinow Sweetflag Rhizome

doi：10.4268/cjcmm20140601endprint