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      冰片衍生物對(duì)血腦屏障通透性影響的研究

      2021-05-23 12:32:44陳傳兵劉昌輝伍海濤張榮趙威李偉榮楊蕾宓穗卿王寧生
      關(guān)鍵詞:伊文思萘乙酸右旋

      陳傳兵, 劉昌輝, 伍海濤, 張榮, 趙威, 李偉榮, 楊蕾, 宓穗卿, 王寧生

      (廣州中醫(yī)藥大學(xué),廣東廣州 510405)

      血腦屏障是多樣而復(fù)雜的動(dòng)態(tài)系統(tǒng),它允許血液循環(huán)中腦組織所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)通過(guò),有效地阻擋有害物質(zhì)的侵入,又能將代謝產(chǎn)物排出,并根據(jù)腦內(nèi)成分的各種需要作出反應(yīng),從而維持腦環(huán)境的恒定,保證中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常結(jié)構(gòu)和功能。但血腦屏障同時(shí)也阻礙了藥物進(jìn)入大腦,導(dǎo)致藥物難以透過(guò)血腦屏障達(dá)到腦內(nèi)有效治療濃度,從而給腦部疾病如腦腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、藥物成癮性等疾病的治療造成困難。冰片是一種常用中藥,具有廣泛的藥理作用,如:鎮(zhèn)痛抗炎[1]、抗菌[2]、抗血栓[3]等,最突出的是促進(jìn)藥物透過(guò)血腦屏障的作用[4-5]。在長(zhǎng)期的臨床用藥中,冰片自身存在的弱點(diǎn)逐漸顯露出來(lái),如藥效作用不強(qiáng)、刺激性大、揮發(fā)性強(qiáng)[6],并存在一定毒副作用等[7]特點(diǎn),這些成為了影響冰片臨床應(yīng)用的主要因素。為了降低冰片毒副作用,增強(qiáng)藥效,課題組前期對(duì)冰片進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,合成了多個(gè)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的冰片衍生物[8-9],并研究了冰片衍生物的鎮(zhèn)痛作用[10]和對(duì)驚厥模型小鼠氨基酸類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的影響[11]。本研究通過(guò)比較10種冰片衍生物與冰片在小鼠體內(nèi)透血腦屏障效果,篩選藥效作用較強(qiáng)、不易揮發(fā),毒副作用較低的冰片衍生物,為開(kāi)發(fā)新一代透血腦屏障藥物提供實(shí)驗(yàn)依據(jù),這對(duì)于拓展冰片的應(yīng)用范圍,對(duì)腦靶向給藥系統(tǒng)的研究和腦部疾病的治療具有較大的參考價(jià)值?,F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

      1 材料與方法

      1.1動(dòng)物清潔級(jí)昆明種小鼠,雌雄各半,體質(zhì)量(18±5)g,由廣東省衛(wèi)生廳實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供,動(dòng)物質(zhì)量合格證號(hào):SCKK粵2008-0002。適應(yīng)性喂養(yǎng)3 d(溫度20~25℃,濕度60%~70%)后,用于實(shí)驗(yàn)。給藥前小鼠禁食過(guò)夜,自由飲水。

      1.2藥物與試劑2-氯苯甲酸冰片酯、3,5-二硝基苯甲酸冰片酯、3-硝基苯甲酸冰片酯、4-硝基苯甲酸冰片酯、1-萘乙酸冰片酯、對(duì)氯苯甲酸冰片酯、苯甲酸冰片酯、3-甲基苯甲酸冰片酯、4-甲基苯甲酸冰片酯、三氯乙酸冰片酯(冰片衍生物均為本課題組自制,純度大于98%);5%羧甲基纖維素鈉(CMC-Na),吐溫-80,右旋冰片(含量97.5%,江西吉安林科天然冰片廠生產(chǎn),使用前研粉,過(guò)100目篩備用)。醫(yī)用酒精,生理鹽水、丙酮、伊文思藍(lán)(購(gòu)自廣州東巨化學(xué)試劑公司,均為分析純)。

      1.3儀器AUM2200電子分析天平(日本Shimadzu公司);KDC-220HR高速冷凍離心機(jī)(科大創(chuàng)新股份有限公司中佳分公司);EnSpire多功能酶標(biāo)儀(美國(guó)Perkin Elmer公司)。

      1.4藥液配制精密稱取0.4 g伊文思藍(lán)轉(zhuǎn)移入100 mL容量瓶中,加生理鹽水定容至刻度線即得0.4%溶液(w/v);丙酮和生理鹽水混勻(7∶3)(v∶v)即得用于勻漿的混合液。各精密稱取2-氯苯甲酸冰片酯、3,5-二硝基苯甲酸冰片酯、3-硝基苯甲酸冰片酯、4-硝基苯甲酸冰片酯、1-萘乙酸冰片酯、4-氯苯甲酸冰片酯0.5 g,研磨后各加5%CMC-Na助溶配成懸浮液(50 mg/mL);各精密稱取0.5 g苯甲酸冰片酯、3-甲基苯甲酸冰片酯、4-甲基苯甲酸冰片酯、三氯乙酸冰片酯,研磨后加5%吐溫-80助溶配成溶液(50 mg/mL);精密稱取0.5 g右旋冰片2份,一份研磨后加10 mL 5%CMC-Na助溶配成濃度為50 mg/mL的懸浮液,另一份研磨后加入10 mL 5%吐溫-80助溶配成濃度為50 mg/mL的溶液。

      1.5伊文思藍(lán)標(biāo)準(zhǔn)曲線繪制用空白小鼠腦漿配制伊文思藍(lán)倍釋系列濃度溶液0、1、2、5、10、20、50μg/g,用酶標(biāo)儀于630 nm波長(zhǎng)處檢測(cè)光密度,求得標(biāo)準(zhǔn)曲線。

      1.6分組與給藥方法根據(jù)藥物的溶解性,采用2種溶劑作對(duì)照,即CMC-Na組和吐溫-80組。其中:CMC-Na組包括5%CMC-Na溶劑組、右旋冰片(陽(yáng)性對(duì)照)組、2-氯苯甲酸冰片酯組、4-氯苯甲甲酸冰片酯組、3-硝基苯甲酸冰片酯組、4-硝基苯甲酸冰片酯組、3,5-二硝基苯甲酸冰片酯、1-萘乙酸冰片酯組,每組16只,雌雄各半;吐溫-80組包括吐溫-80溶劑組、右旋冰片組(陽(yáng)性對(duì)照)、苯甲酸冰片酯組、3-甲基苯甲酸冰片酯組、4-甲基苯甲酸冰片酯組、三氯乙酸冰片酯組,每組16只,雌雄各半。

      1.7透血腦屏障作用實(shí)驗(yàn)小鼠按體質(zhì)量(0.02 mL/g)灌服給藥60 min后,于尾靜脈注射0.4%伊文思藍(lán)溶液(10 mL/kg),2 min后斷頭取腦,腦組織用生理鹽水沖洗,濾紙吸干,稱質(zhì)量,按1∶8(w∶v)加入丙酮-生理鹽水(7∶3)(v∶v)勻漿,勻漿液于70℃孵育0.5 h,以3 000 r/min離心15 min,取200μL上清液,用酶標(biāo)儀于630 nm波長(zhǎng)處檢測(cè)其光密度。

      1.8統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)量資料結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示,多組間比較采用單因素方差分析(One-Way ANOVA),兩兩比較用LSD檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

      2 結(jié)果

      2.1伊文思藍(lán)的標(biāo)準(zhǔn)曲線見(jiàn)圖1。酶標(biāo)儀法:y=0.010 5x+0.050 3,R2=0.999 6。結(jié)果表明線性關(guān)系良好,符合生物樣品測(cè)定要求。

      2.2酶標(biāo)儀法測(cè)定冰片衍生物開(kāi)放血腦屏障作用實(shí)驗(yàn)結(jié)果用CMC-Na作助溶劑的冰片衍生物中,2-氯苯甲酸冰片酯組血腦屏障通透性效果顯著優(yōu)于右旋冰片組(陽(yáng)性對(duì)照),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001);4-硝基苯甲酸冰片酯和1-萘乙酸冰片酯組效果與右旋冰片組相當(dāng),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);而4-硝基苯甲酸冰片酯組、3,5-二硝基苯甲酸冰片酯組、1-萘乙酸冰片酯的效果顯著低于右旋冰片組。具體結(jié)果見(jiàn)表1。

      圖1 伊文思藍(lán)標(biāo)準(zhǔn)曲線(酶標(biāo)儀法)Figure 1 Evens blue standard curve(enzyme-labeled instrument method)

      表1 用CMC-Na作助溶劑的冰片衍生物對(duì)小鼠血腦屏障通透性的影響Table 1 Effect of borneolderivatives dissolved in CMC-Na on blood-brain-barrier permeability in mice (x±s)

      用吐溫-80作助溶劑的冰片衍生物中,各藥物組與右旋冰片組(陽(yáng)性對(duì)照)相比,效果相當(dāng),無(wú)顯著性差異(P>0.05),具體結(jié)果見(jiàn)表2。

      表2 用吐溫-80作助溶劑的冰片衍生物對(duì)小鼠血腦屏障通透性的影響Table 2 Effect of borneolderivatives dissolved in Tween-80 on blood-brain-barrier permeability in mice (x±s)

      3 討論

      本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:在10種冰片衍生物中,只有2-氯苯甲酸冰片酯的血腦屏障通透性優(yōu)于右旋冰片;苯甲酸冰片酯、3-甲基苯甲酸冰片酯、4-甲基苯甲酸冰片酯、三氯乙酸冰片酯、4-硝基苯甲酸冰片酯和萘乙酸冰片酯效果與右旋冰片相當(dāng);3-硝基苯甲酸冰片酯、3,5-二硝基苯甲酸冰片酯和4-氯苯甲酸冰片酯效果低于右旋冰片。2-氯苯甲酸冰片酯的血腦屏障通透性顯著優(yōu)于右旋冰片,因此,其有望開(kāi)發(fā)成為新一代透血腦屏障的藥物。

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