苯妥英鈉合成實(shí)驗(yàn)的改進(jìn)

趙金武，何明華，王曉琴

（廣東醫(yī)學(xué)院，廣東 東莞 523808）

苯妥英又稱(chēng)大倫丁，是一種重要的抗癲癇藥，另外還可以用于心律失常、三叉神經(jīng)痛、輕度高血壓等的治療[1]，臨床上主要用其鈉鹽形式——苯妥英鈉。苯妥英鈉于1908年被德國(guó)科學(xué)家Heinrich Biltz首次合成[2]，他所采用的合成方法至今仍在普遍使用，即在氫氧化鈉存在下的二苯基乙二酮與尿素反應(yīng)[3]。目前，在本科實(shí)驗(yàn)教學(xué)中，苯妥英鈉的合成路線(xiàn)通常以苯甲醛為起始原料，在維生素B1的催化下進(jìn)行安息香縮合得到安息香，然后用三價(jià)鐵把安息香氧化成二苯基乙二酮，最后在氫氧化鈉的存在下，二苯基乙二酮與尿素反應(yīng)得到苯妥英鈉。這個(gè)合成路線(xiàn)的最后一步——二苯基乙二酮與尿素的環(huán)縮合常常伴隨著二苯基甘脲的大量產(chǎn)生，見(jiàn)圖1[4]。這樣不但使得苯妥英鈉的分離純化非常困難，而且收率較低，且最后的澄明度檢測(cè)合格率低。這樣的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能會(huì)對(duì)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣帶來(lái)消極影響。研究發(fā)現(xiàn)，以聚乙二醇-600（PEG-600）作為相轉(zhuǎn)移催化劑，在以正丁醇和水組成的兩相反應(yīng)體系中，二苯基乙二酮與尿素的環(huán)縮合可以高效進(jìn)行，二苯基甘脲的產(chǎn)生受到嚴(yán)重抑制，苯妥英鈉的收率則大大提高[5]。在苯妥英鈉合成實(shí)驗(yàn)教學(xué)中，通過(guò)上述方法改進(jìn)合成路線(xiàn)，實(shí)驗(yàn)的成功率提高，學(xué)生的積極性也得到一定程度的提高。

圖1 傳統(tǒng)的二苯基乙二酮與尿素的反應(yīng)

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 合成路線(xiàn)（見(jiàn)圖2）

圖2 苯妥英鈉的合成路線(xiàn)

1.2 主要儀器和試劑

苯甲醛，維生素B1，冰乙酸，F(xiàn)eCl3·6H2O，尿素，活性炭，95%乙醇，NaOH溶液，鹽酸，磁力攪拌器，抽濾裝置，熔點(diǎn)測(cè)定儀。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 安息香的制備

（1）在25m l圓底燒瓶中依次加入1.0 g維生素B1、2 ml蒸餾水和一顆磁子，開(kāi)啟磁力攪拌器，待固體溶解后再加入8 m l 95%乙醇，冰浴冷卻至0℃。

（2）用恒壓滴液漏斗把2m l的2 mol/L NaOH溶液滴加到反應(yīng)瓶中，調(diào)整反應(yīng)液的pH值為8～10。

（3）再向反應(yīng)瓶中加入5 m l新蒸的苯甲醛，調(diào)整反應(yīng)液的pH值為8～10。

（4）取下恒壓滴液漏斗，裝上回流冷凝管，用65℃水浴加熱1.5小時(shí)。反應(yīng)期間要監(jiān)測(cè)反應(yīng)液的pH值變化，保持反應(yīng)液的pH值為8～10，必要時(shí)可滴加2mol/LNaOH溶液。

（5）反應(yīng)完畢后，關(guān)閉磁力攪拌器，將反應(yīng)液冷卻至室溫后冰浴冷卻，使結(jié)晶完全析出。抽濾并用冷水洗滌晶體，粗產(chǎn)物用95%乙醇重結(jié)晶，干燥，稱(chēng)重。

2.2 二苯基乙二酮的制備

在25m l圓底燒瓶中加入10ml冰乙酸、5m l水、9.0 gFeCl3·6H2O，裝上回流管，加熱至沸騰，5分鐘后再加入自制的安息香2.12 g，攪拌下回流反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫后倒入10m l的冰水中，此時(shí)即有二苯基乙二酮析出。抽濾并用冷水充分洗滌，干燥，稱(chēng)重。

2.3 苯妥英的制備

按二苯基乙二酮：尿素：KOH：PEG-600：正丁醇：水=1 g：0.6 g：0.5 g：0.1 g：10 ml：10 m l的比例把反應(yīng)原料加入反應(yīng)瓶中，開(kāi)啟磁力攪拌器，安裝回流冷凝管，水浴加熱至100℃反應(yīng)2小時(shí)，冷卻至室溫，過(guò)濾。將濾液倒入小燒杯中，水浴溫度控制在45℃左右，用5%的鹽酸酸化至pH值為5～6，即有大量白色固體析出，充分冷卻，抽濾。濾出物用水洗滌，充分干燥，即得苯妥英，稱(chēng)重。

2.4 成鹽與精制

將苯妥英粗品放入100ml燒杯中，按粗品與水為1：4的比例加入水，水浴加熱至40℃，加入20%NaOH至全溶，加活性碳少許，攪拌，加熱5分鐘，趁熱抽濾，濾液加氯化鈉至飽和。自然冷卻，析出結(jié)晶，抽濾，少量冰水洗滌，干燥得苯妥英鈉，測(cè)熔點(diǎn)，稱(chēng)重。

2.5 質(zhì)量檢查

所得產(chǎn)品按《中國(guó)藥典》檢查澄明度。取本品0.5 g，加新煮沸過(guò)的冷蒸餾水20ml溶解后，加0.1mol/L氫氧化鈉溶液2m l，溶液應(yīng)澄明。

3 結(jié)果與討論

（1）在合成苯妥英鈉的實(shí)驗(yàn)教學(xué)過(guò)程中，安息香和二苯基乙二酮的合成所采用的方法是目前實(shí)驗(yàn)教學(xué)中使用最為普遍的綠色反應(yīng)。以維生素B1代替劇毒的氰化物催化安息香縮合，安全無(wú)毒，操作簡(jiǎn)單。但是，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中要注意反應(yīng)液pH值的控制，因?yàn)榫S生素B1需要在堿性條件下才能轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)來(lái)催化反應(yīng)，但堿性太強(qiáng)又會(huì)破壞維生素B1而使其無(wú)催化活性。用三氯化鐵代替鉻酸、硝酸、高錳酸鉀等氧化安息香得到二苯基乙二酮也具有安全無(wú)毒的特點(diǎn)，而且由于三價(jià)鐵是一個(gè)溫和的氧化劑，不會(huì)對(duì)產(chǎn)物二苯基乙二酮造成過(guò)度氧化，所以產(chǎn)率也有所提高。

（2）合成苯妥英鈉的第三步即傳統(tǒng)的Bilts合成法，二苯基乙二酮與尿素在堿的作用下進(jìn)行環(huán)縮合得到苯妥英，該反應(yīng)最大的問(wèn)題就是苯妥英收率低，雜質(zhì)二苯基甘脲不易除去。在PEG-600催化下，正丁醇：水=1：1所組成的兩相反應(yīng)體系中，二苯基乙二酮與尿素在氫氧化鉀的作用下，使苯妥英鈉的收率明顯提高，副產(chǎn)物二苯基甘脲被大大抑制，最后精制得到的苯妥英鈉的純度也得到提高，澄明度檢查能達(dá)到合格要求。PEG-600價(jià)格便宜，安全無(wú)毒，不會(huì)污染環(huán)境，但PEG-600為黏稠液體，量取相對(duì)困難。為了解決這個(gè)問(wèn)題，可在準(zhǔn)備實(shí)驗(yàn)時(shí)，預(yù)先把PEG-600配制成1.25%的水溶液，讓學(xué)生在做實(shí)驗(yàn)時(shí)直接用量筒量取，操作就十分簡(jiǎn)便了。

[1]田文君，袁進(jìn)，張榮，等.苯妥英鈉臨床應(yīng)用概述[J].海峽藥學(xué)，2007，11（7）：74-76.

[2]Biltz H. On the Constitution of the action of products of substituted ureas on benzil and some new methods for the preparation of 5.5 -diphenyl-hydantoins [J].Chem Ber，1908，41（1）：1379-1393.

[3]陳新. 苯妥英鈉合成實(shí)驗(yàn)的改進(jìn)[J]. 廣州化工，2010，38（7）：97-98.

[4]Muccioli G G，Poupaert J H，Wouters J，et al. A rapid and efficient microwave-assisted synthesis of hydantoins and thiohydantoins[J].Yetrahedron，2003，59（8）：1301-1307.

[5]Poupaert J H，De Keyser J L，Vandervorst D，et al. Phase-transfer catalysis by poly（ethyleneglycol）600 in the biltz synthesis of phenytoin [J].Bull Soc Chim Belg，1984，93（6）：493-495.■