周 培 陳 輝 王魯文 龔作炯△

1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院感染科(湖北 武漢，430060) 2.湖北省疾病預(yù)防控制中心

慢性乙型肝炎(CHB)失代償期肝硬化是終末期肝病，由于各種嚴(yán)重并發(fā)癥的產(chǎn)生，5年生存率僅為14%［1］。如何盡快抑制HBV 復(fù)制，是有效改善患者病情，提高其生存率的關(guān)鍵。近年來，研究報(bào)道拉米夫定(LAM)已被成功應(yīng)用于CHB 相關(guān)的失代償期肝硬化或肝衰竭的治療［2，3］。與LAM 比較，恩替卡韋(ETV)具有更高的抗病毒活性及高基因耐藥屏障［4］，目前在CHB 的抗病毒治療中得以廣泛應(yīng)用，且多數(shù)取得很好的療效［5］。然而，最近研究報(bào)道ETV 在治療肝功能受損嚴(yán)重的CHB 過程中，包括失代償期肝硬化，會(huì)出現(xiàn)乳酸性酸中毒［6，7］。本研究通過觀察CHB 相關(guān)的失代償期肝硬化患者在應(yīng)用ETV 或LAM 治療后的指標(biāo)變化，探討恩替卡韋治療肝硬化失代償期患者的近期療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1 月-2013年6 月我科住院的44 名CHB 肝硬化失代償期患者作為研究對(duì)象。男35 例，女9例，年齡37～66 歲，平均(51.72 ±14.24)歲。依據(jù)2010年版慢性乙型肝炎防治指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］，CHB 肝硬化失代償期的主要特點(diǎn)包括:HBsAg 陽性;Child-Pugh B 或C 級(jí);血清Alb ＜35 g/L，TBil ＞35 μmol/L，ALT 升高，PTA ＜60%;患者可出現(xiàn)腹水、肝性腦病及門脈高壓癥引起的食管、胃底靜脈曲張或破裂出血。另外，入組患者HBV DNA≥104拷貝/ml，且入院前至少6 個(gè)月未行抗病毒治療。

病例排除標(biāo)準(zhǔn):①慢性乙型重型肝炎;②重疊感染HIV、HAV、HCV、HDV 或HEV;③妊娠;④合并自身免疫性肝炎;⑤酗酒者(酒精量≥80 g/d);⑥肝細(xì)胞癌(HCC)。

1.2 治療方法 所有患者均給予相應(yīng)的綜合治療，包括護(hù)肝、促肝細(xì)胞生長(zhǎng)、白蛋白或血漿支持，防治各種并發(fā)癥，如腹水、細(xì)菌感染、上消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征等。恩替卡韋組患者(Group Ⅰ，22 例)加用恩替卡韋(商品名:博路定，中美上海施貴寶制藥有限公司)0.5mg/次口服，1 次/d;拉米夫定組患者(Group Ⅱ，22 例)加用拉米夫定［商品名:賀普丁，葛蘭素史克制藥(蘇州)有限公司］100mg/次口服，1 次/d。兩組患者均被告知治療意圖，并簽署知情同意書。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) HBV 感染的血清學(xué)標(biāo)志物定量測(cè)定采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析(ECLIA)(ELECSYS，羅氏診斷，上海)。血清HBV DNA 檢測(cè)采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR (LightCycler，羅氏診斷，上海)。血清ALT、Alb、TBil、PTA 測(cè)定采用常規(guī)生化方法。每周檢測(cè)上述指標(biāo)，共8 周。

1.4 藥物不良反應(yīng)的觀察及處理 所有患者每周進(jìn)行動(dòng)脈血?dú)夥治觯瑱z測(cè)血乳酸水平。若患者血乳酸水平＞2.0 mmol/L，診斷為高乳酸血癥;＞4.0mmol/L，診斷為乳酸酸中毒，立即停用抗病毒治療，同時(shí)行相關(guān)檢查排除其他原因?qū)е碌娜樗嵝运嶂卸荆鐢⊙Y(發(fā)熱，胸部X 線檢查，尿液分析，血培養(yǎng)，腹水分析，腹部超聲，炎癥指標(biāo)檢測(cè)等);評(píng)估心肺功能(血壓，心率，胸部X 線檢查，超聲心動(dòng)圖);及排除腸梗塞(體格檢查，CT)等。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 在44 例患者中，15 例(34.09%)HBeAg陽性，29 例(65.91%)HBeAb 陽性。兩組患者在治療前的臨床特點(diǎn)(年齡、性別和肝功能)及病毒學(xué)特征(HBV DNA載量和HBeAg/HBeAb 陽性率)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在8 周的治療觀察期內(nèi)，35 例患者(79.55%)存活。兩組患者的存活率比較差異無顯著性意義(17/22 vs.18/22，P ＞0.05)，見表1。

表1 一般情況及治療前各項(xiàng)觀察項(xiàng)目在兩組患者間的比較

表2 兩組患者在治療不同時(shí)段肝功能、PTA、HBV DNA 及乳酸的變化比較(±s)

2.2 兩組患者不同治療時(shí)段血生化及病毒學(xué)指標(biāo)的變化 兩組患者血清HBV DNA 水平均從治療第2 周開始逐漸下降，但恩替卡韋組患者HBV DNA 水平在治療后第5 周下降到低于檢測(cè)下限(＜5 ×102拷貝/ml)，明顯快于拉米夫定組。兩組患者的ALT、TBil 及PTA 指標(biāo)均較治療前有明顯改善 (P ＜0.05)，然而，伴隨HBV DNA 的更快速下降，從治療第5 周開始，恩替卡韋組患者Alb、TBil 及PTA 指標(biāo)較拉米夫定組患者有更明顯的改善(P ＜0.05)。在治療后1 至8 周內(nèi)，隨著病情進(jìn)展，兩組均出現(xiàn)死亡病例，導(dǎo)致兩組患者的例數(shù)發(fā)生相應(yīng)變化。見表2。

2.3 9 例死亡患者的死因及有關(guān)檢測(cè)、觀察指標(biāo)情況 9 例死亡患者的死因均為在治療期間患者病情進(jìn)行性加重，出現(xiàn)嚴(yán)重感染、肝性腦病、肝腎綜合征或消化道大出血等嚴(yán)重并發(fā)癥，經(jīng)搶救無效死亡。9 例死亡患者均有明顯的肝功能損傷，終末期肝病模型 (Model for End-Stage Liver Disease，MELD)評(píng)分均＞25。見表3。

表3 9 例死亡患者的一般情況及有關(guān)檢測(cè)項(xiàng)目比較

2.4 藥物不良反應(yīng)的觀察 在8 周的治療觀察期內(nèi)，恩替卡韋或拉米夫定均無明顯的藥物不良反應(yīng)，患者耐受性好。9 例死亡患者均有不同程度的高乳酸血癥(2.0～4.0 mmol/L)，但無乳酸性酸中毒發(fā)生。見表2。

3 討論

CHB 肝硬化失代償期患者常并發(fā)自發(fā)性腹膜炎、消化道出血、肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥，5年生存率低于15%。現(xiàn)已證實(shí)，HBV 持續(xù)復(fù)制是肝硬化失代償期患者病情持續(xù)進(jìn)展的主要原因，抑制HBV 復(fù)制可使患者病情穩(wěn)定、有效阻止肝硬化繼續(xù)發(fā)展，降低并發(fā)癥的發(fā)生［9］。然而，臨床上常用的抗HBV 藥物中，干擾素由于抗病毒療效有限，藥物不良反應(yīng)明顯，且可誘導(dǎo)免疫增強(qiáng)，使肝損害進(jìn)一步加重，因此肝硬化是干擾素的禁忌癥。阿德福韋酯抗病毒活性較低，起效慢，且有潛在的腎毒性，因此不主張用于肝硬化失代償期患者的治療。拉米夫定雖已被報(bào)道成功應(yīng)用于CHB 相關(guān)的失代償性肝硬化或肝衰竭的治療［2，3］，但由于其較易發(fā)生耐藥性，不利于患者長(zhǎng)期應(yīng)用，因此拉米夫定在肝硬化失代償期患者的應(yīng)用中受到限制。恩替卡韋可強(qiáng)效快速抑制HBV 復(fù)制，具有高基因耐藥屏障，5年的耐藥率＜1.2%，遠(yuǎn)低于其他核苷類藥物，且治療后患者的肝組織學(xué)、病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答率均優(yōu)于拉米夫定［10］。

本研究通過觀察CHB 相關(guān)的失代償期肝硬化患者在應(yīng)用恩替卡韋或拉米夫定治療后的指標(biāo)變化，探討了恩替卡韋治療肝硬化失代償期患者的近期療效及安全性。本研究結(jié)果提示，恩替卡韋較拉米夫定有更顯著的抗病毒活性，可在短期內(nèi)較迅速改善CHB 肝硬化失代償期患者病情，是目前CHB 肝硬化失代償期患者有效而理想的抗病毒藥物。

最近，研究報(bào)道恩替卡韋在治療肝功能受損嚴(yán)重的CHB過程中，包括失代償期肝硬化，會(huì)出現(xiàn)乳酸性酸中毒嚴(yán)重不良反應(yīng)［6，7］。為此，本研究觀察了患者每周的血乳酸水平變化。結(jié)果顯示:在8 周的觀察期內(nèi)，存活的35 例患者，無論使用恩替卡韋或拉米夫定治療，均未出現(xiàn)血乳酸水平的升高。然而，9 例死亡患者均有不同程度的高乳酸血癥(2.0～4.0 mmol/L)，但無乳酸性酸中毒發(fā)生。而且9 例死亡患者均有明顯的肝功能損傷，MELD 評(píng)分均＞25。這是否提示，血清乳酸水平的升高主要與患者病情嚴(yán)重程度有關(guān)，而與抗病毒藥物本身無明顯相關(guān)，本研究尚不能明確，需進(jìn)一步通過長(zhǎng)期治療觀察。在CHB 肝硬化失代償期患者應(yīng)用恩替卡韋治療的過程中，仍應(yīng)警惕乳酸性酸中毒的發(fā)生。

［1］中華肝臟病學(xué)會(huì)肝纖維化組.肝纖維化診斷及療效評(píng)估共識(shí)［J］.中華肝臟病雜志，2002，10 (5):327 -328.

［2］Tillmann HL，Hadem J，Leifeld L，et al.Safety and efficacy of lamivudine in patients with severe acute or fulminant hepatitis B，a multicenter experience ［J］.J Viral Hepat，2006，13 (4):256 -263.

［3］Dai CY，Yu ML，Hsieh MY，et al.Early response to lamivudine therapy in clinically noncirrhotic chronic hepatitis B patients with decompensation ［J］.Liver Int，2007，27 (10):1364 -1370.

［4］Yao G，Chen C，Lu W，et al.Virologic，serologic，and biochemical outcomes through 2 years of treatment with entecavir and lamivudine in nucleoside-nave Chinese patients with chronic hepatitis B:a randomized，multicenter study ［J］.Hepatol Int，2008，2 (4):486 -493.

［5］Chang TT，Liaw YF，Wu SS，et al.Long-term entecavir therapy results in the reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histological improvement in patients with chronic hepatitis B ［J］.Hepatology，2010，52 (3):886 -893.

［6］Lange CM，Bojunga J，Hofmann WP，et al.Severe lactic acidosis during treatment of chronic hepatitis B with entecavir in patients with impaired liver function ［J］.Hepatology，2009，50 (6):2001 -2006.

［7］Marzano A，Marengo A，Marietti M，et al.Lactic acidosis during Entecavir treatment in decompensated hepatitis B virus-related cirrhosis［J］.Dig Liver Dis，2011，43 (12):1027 -1028.

［8］中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)(2010年版)［J］.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2011，21(2):121 -122.

［9］Kim SU，Han KH，Nam CM，et al.Natural history of hepatitis B virus-related cirrhotic patients hospitalized to control ascites ［J］.J Gastroenterol Hepatol，2008，23 (11):1722 -1727.

［10］Chang TT，Glsh Rg，De Man R，et al.A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B ［J］.N Engl J Med，2006，354 (10):1001 -1010.