邢志軍　陳德喜　趙景明

[摘要] 目的 探討壯骨顆粒對原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的作用機(jī)制，為壯骨顆粒治療骨質(zhì)疏松癥提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 方法 建立6個(gè)月齡雌性SD大鼠卵巢摘除骨質(zhì)疏松模型，模型成立后隨機(jī)分為A組（假手術(shù)對照組）、B組（去卵巢對照組）、C組（鈣爾奇-D組）、D組（壯骨顆粒組），A、B組喂服生理鹽水、C組喂服鈣爾奇-D、D組喂服壯骨顆粒。喂藥12周后處死取材，檢測大鼠離體股骨骨密度和血清鈣、磷、堿性磷酸酶（ALP）、骨鈣素（BGP）、雌二醇（E2）等的濃度。 結(jié)果 A組大鼠毛皮顏色光澤，飲食、活動(dòng)均正常；B組大鼠毛皮顏色無光澤，飲食量減少，活動(dòng)次數(shù)降低，體重高于A組（P<0.01），與發(fā)生骨質(zhì)疏松癥時(shí)出現(xiàn)的脾腎陽虛標(biāo)準(zhǔn)相符；C、D組大鼠毛皮顏色光亮，飲食量增加，活動(dòng)次數(shù)增多，體重高于A組（P<0.05）。B組股骨骨密度及血清E2水平均顯著低于A組（P<0.05），C、D組雙側(cè)骨密度水平顯著高于B組（P<0.05）。4組間的血清鈣、磷水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；B組血清BGP測定結(jié)果顯著高于A組（P<0.05），C、D組也明顯高于A組（P<0.01），而與B組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；C、D組血清ALP較A組明顯升高（P<0.01）。 結(jié)論 壯骨顆粒可以提高骨質(zhì)疏松大鼠的骨密度及BGP、E2水平，增強(qiáng)成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨形成，抑制骨吸收。

[關(guān)鍵詞] 骨質(zhì)疏松癥；骨密度；壯骨顆粒

[中圖分類號] R285.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）02（c）-0008-04

骨質(zhì)疏松癥是老年常見病，多與老年人體重、體脂及體內(nèi)激素有關(guān)，是由于較少的骨礦含量、骨小梁數(shù)量，再加上骨組織顯微結(jié)構(gòu)衰退引起的，易導(dǎo)致骨折，屬于全身性骨病[1]。據(jù)相關(guān)資料顯示，有>15%的50歲城市骨質(zhì)疏松癥老年婦女出現(xiàn)椎體壓縮骨折，>20%的70歲以上老年人出現(xiàn)不同程度的椎體壓縮性骨折[2-3]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要從抑制骨吸收和促進(jìn)骨形成兩方面進(jìn)行治療，雖然有一定療效，但存在著價(jià)格昂貴、副作用較大等弊端[4]。本文從中醫(yī)理論出發(fā)，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)知識，在對骨質(zhì)疏松癥病機(jī)再認(rèn)識的基礎(chǔ)上，提出補(bǔ)腎健脾活血法，創(chuàng)制了壯骨顆粒，從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面進(jìn)行初步研究。

1 材料與方法

1.1 動(dòng)物與分組

6個(gè)月齡雌性SD大鼠40只，體重（210±20） g，由西安交通大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供。隨機(jī)將40只大鼠分為4組，各10只，分別為A組（假手術(shù)對照組）、B組（去卵巢對照組）、C組（鈣爾奇-D組）、D組（壯骨顆粒組）。大鼠飼養(yǎng)在清潔級屏障系統(tǒng)動(dòng)物房里，定期清潔，定時(shí)通風(fēng)，保持干燥，飼養(yǎng)房保持安靜，室溫維持在18～25℃，濕度40%～70%，飼養(yǎng)條件一致。

1.2 藥品

壯骨顆粒（由淫羊藿、補(bǔ)骨脂、山茱萸、黨參等組成）由青島中醫(yī)醫(yī)院制劑室提供；鈣爾奇-D顆粒由江蘇惠氏藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：國藥準(zhǔn)字號第H10950029號。采用青霉素鈉（華北制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H13020657）注射，800 000 U/瓶。

1.3 試劑與儀器

由北京中生生物工程高科技術(shù)公司提供鈣、磷、堿性磷酸酶（ALP）試劑。由北京北免東雅生物技術(shù)研究所提供血清雌二醇（E2）、骨鈣素（BGP）試劑盒。主要實(shí)驗(yàn)器材有XD811生化分析儀，F(xiàn)T.613型自動(dòng)計(jì)算125I放免測量儀，721分光光度計(jì)，DPX.I Q型雙能X線骨密度儀。

1.4 模型建立

所有大鼠用10%水合氯醛（350 mg/kg，腹腔麻醉），全麻后，腹位固定大鼠，B、C、D組取脊柱旁兩側(cè)肋脊角縱向切口摘除雙側(cè)卵巢，A組大鼠將卵巢周圍脂肪部分切除，逐層縫合切口。大鼠術(shù)后采取青霉素進(jìn)行肌內(nèi)注射，200 000 U/次，2次/d，共3 d，將大鼠隔離分別放置籠子中，1周后拆線。每組大鼠在飲水、吃食時(shí)均在相同條件下。術(shù)后7 d，C組灌胃鈣爾奇-D 1.5 g/（kg·d），D組灌胃壯骨顆粒2 g/（kg·d），A、B組灌胃等體積生理鹽水2 ml/（kg·d）。

1.5 取樣

連續(xù)給藥12周，稱重后停藥取樣，采取摘除眼球方法，取5 ml血液，3000 r/min離心15 min，分離血清，將其保存在抗凝管中，放置于-20℃環(huán)境下保存。選取大鼠雙側(cè)股骨，將股骨表面上的軟組織和軟骨去除，用生理鹽水浸濕的紗布包裹做好標(biāo)記備用。

1.6 觀測指標(biāo)及方法[5]

1.6.1 一般狀況觀察 定期每天對大鼠毛色、飲食及活動(dòng)情況進(jìn)行詳細(xì)觀察并記錄；每周稱量一次體重。

1.6.2 血生化指標(biāo) 采用終點(diǎn)法對大鼠的血清鈣、血清磷水平進(jìn)行檢測；采用動(dòng)態(tài)法對大鼠血清ALP水平進(jìn)行檢測；采用放射免疫法對血清BGP、E2水平進(jìn)行檢測。

1.6.3 骨礦密度（BMI） 測定雙側(cè)股骨骨密度可采用Lunar公司生產(chǎn)的雙能X線骨密度儀，骨密度值采用單位面積內(nèi)的骨礦物質(zhì)含量表示（g/cm2）。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)用x±s表示，采用q檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4組大鼠術(shù)后12周一般情況的比較

A組大鼠毛皮顏色光澤，飲食、活動(dòng)均正常；B組大鼠毛皮顏色無光澤，飲食量減少，活動(dòng)次數(shù)降低，體重高于A組（P<0.01），與發(fā)生骨質(zhì)疏松癥時(shí)出現(xiàn)的脾腎陽虛標(biāo)準(zhǔn)相符；C、D組大鼠毛皮顏色光亮，飲食量增加，活動(dòng)次數(shù)增多，體重高于A組（P<0.05），可見，采用壯骨顆?？擅黠@改善骨質(zhì)疏松癥大鼠脾腎陽虛癥狀（表1、圖1）。

2.2 4組大鼠股骨頭骨密度及血清E2檢測情況的比較

B組股骨頭骨密度及血清E2水平均顯著低于A組（P<0.05）。C、D組雙側(cè)骨密度水平顯著高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

3 討論

骨質(zhì)疏松癥是老年人常見病癥，屬于代謝性骨病，在中醫(yī)中屬于“骨萎”“骨痹”“腰背痛”“骨枯”等范疇[6-7]。近年來，老年性骨質(zhì)疏松發(fā)病率不斷提升，由骨質(zhì)疏松引起的畸形、疼痛及骨折等癥狀顯著影響老年人的身心健康，使老年人生活質(zhì)量下降[8]。在原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中，常見病癥類型為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，是由于婦女絕經(jīng)導(dǎo)致激素缺乏引起。女性在缺乏雌激素后，易導(dǎo)致骨代謝紊亂。骨吸收和骨形成的耦聯(lián)會(huì)遭到嚴(yán)重破壞，當(dāng)女性骨吸收大于骨形成時(shí)，會(huì)降低骨量，改變骨微細(xì)結(jié)構(gòu)，從而引發(fā)骨質(zhì)疏松癥[9-10]。

通常臨床上治療骨質(zhì)疏松癥時(shí)，多聯(lián)合應(yīng)用藥物。常用藥物包括制劑雌激素、降鈣素、雙磷酸鹽類，以及維生素D3、鈣劑等基礎(chǔ)用藥，但應(yīng)用這些藥物時(shí)多會(huì)受到成本、并發(fā)癥等限制[11-12]。骨質(zhì)疏松癥治療時(shí)采用補(bǔ)腎中藥療效日漸顯著，成本較低，使中藥得到重點(diǎn)研究。

在本研究中，B組股骨骨密度及血清E2水平均顯著低于A組（P<0.05），其表現(xiàn)與臨床上將人卵巢切除以及自然絕經(jīng)后癥狀相似。B組血清ALP、BGP測定水平均顯著高于A組（P<0.05），表明通過建立的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷贸龉切纬杉肮俏站鰪?qiáng)的骨代謝高轉(zhuǎn)換狀態(tài)，與相關(guān)參考文獻(xiàn)表述相同。C、D組較B組骨密度均明顯提高，說明壯骨顆粒與鈣爾奇-D能夠避免大鼠去卵巢后發(fā)生骨量丟失現(xiàn)象。每組大鼠通過12周治療后，C、D組體重均明顯增加，表明采用壯骨顆粒對大鼠胃腸吸收功能起到有效的促進(jìn)作用，增加了動(dòng)物體重。BGP是一種非膠原蛋白，由骨細(xì)胞合成分泌引起，通常認(rèn)為BGP是評價(jià)成骨功能的較特異的參數(shù)。BGP在骨細(xì)胞間質(zhì)沉積的同時(shí)，也釋放入血，血中BGP與骨中BGP含量呈密切正相關(guān)關(guān)系，從而在查看骨形成情況時(shí)，可以監(jiān)測血中BGP的含量。血清ALP由成骨細(xì)胞和肝臟合成，當(dāng)肝功能正常時(shí)，可以采用ALP檢測骨形成情況。本研究中，C、D組血清BGP和ALP均明顯高于A組（P<0.01），說明壯骨顆粒能維持去卵巢后高的骨形成狀態(tài)。

壯骨顆粒是針對骨質(zhì)疏松“腎虧脾虛”這一病理機(jī)制，以中醫(yī)“腎主骨”“補(bǔ)先后天”理論為原則組方而成[13]。方中淫羊藿、杜仲等起到顯著的補(bǔ)腎壯陽、強(qiáng)筋健骨之功效，黃芪等起到健脾益氣功效，從而使脾腎同時(shí)得到強(qiáng)健，起到壯骨充髓作用，強(qiáng)筋豐肌。同時(shí)又配以三七等起到活血化瘀、行氣止痛之功效，達(dá)到促進(jìn)成骨過程、提高骨礦含量、改善骨小梁質(zhì)量、有效治療骨質(zhì)疏松癥的目的?，F(xiàn)代藥理研究表明，淫羊藿有明顯增強(qiáng)性腺功能、促進(jìn)性功能的作用，可以抑制成骨細(xì)胞凋亡，促進(jìn)骨形成，減少骨吸收[14]，改善骨質(zhì)疏松癥的病理形態(tài)學(xué)改變[15]。杜仲有類激素樣作用，能增進(jìn)大鼠骨髓生成和增加其骨質(zhì)的強(qiáng)度，從而促進(jìn)骨形成且能較好地維持骨生物力學(xué)[16]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，壯骨顆粒能夠明顯提高模型大鼠骨密度及血清E2、BGP、ALP含量，達(dá)到防治骨質(zhì)疏松癥的目的。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 劉忠厚.骨質(zhì)疏松學(xué)[M].北京：科學(xué)出版社，1998：142-143.

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[15] 李曉昊，林寧，鄧偉民，等.補(bǔ)腎壯骨顆粒對去勢大鼠骨質(zhì)疏松癥骨組織計(jì)量學(xué)的影響[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2012，18（2）：561-562.

[16] 莫新民，曾英，金紅，等.壯骨止痛膠囊對去卵巢雌性骨質(zhì)疏松癥大鼠相關(guān)激素與細(xì)胞因子影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2008，14（8）：109-111.

（收稿日期：2013-12-13 本文編輯：郭靜娟）

3 討論

骨質(zhì)疏松癥是老年人常見病癥，屬于代謝性骨病，在中醫(yī)中屬于“骨萎”“骨痹”“腰背痛”“骨枯”等范疇[6-7]。近年來，老年性骨質(zhì)疏松發(fā)病率不斷提升，由骨質(zhì)疏松引起的畸形、疼痛及骨折等癥狀顯著影響老年人的身心健康，使老年人生活質(zhì)量下降[8]。在原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中，常見病癥類型為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，是由于婦女絕經(jīng)導(dǎo)致激素缺乏引起。女性在缺乏雌激素后，易導(dǎo)致骨代謝紊亂。骨吸收和骨形成的耦聯(lián)會(huì)遭到嚴(yán)重破壞，當(dāng)女性骨吸收大于骨形成時(shí)，會(huì)降低骨量，改變骨微細(xì)結(jié)構(gòu)，從而引發(fā)骨質(zhì)疏松癥[9-10]。

通常臨床上治療骨質(zhì)疏松癥時(shí)，多聯(lián)合應(yīng)用藥物。常用藥物包括制劑雌激素、降鈣素、雙磷酸鹽類，以及維生素D3、鈣劑等基礎(chǔ)用藥，但應(yīng)用這些藥物時(shí)多會(huì)受到成本、并發(fā)癥等限制[11-12]。骨質(zhì)疏松癥治療時(shí)采用補(bǔ)腎中藥療效日漸顯著，成本較低，使中藥得到重點(diǎn)研究。

在本研究中，B組股骨骨密度及血清E2水平均顯著低于A組（P<0.05），其表現(xiàn)與臨床上將人卵巢切除以及自然絕經(jīng)后癥狀相似。B組血清ALP、BGP測定水平均顯著高于A組（P<0.05），表明通過建立的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷贸龉切纬杉肮俏站鰪?qiáng)的骨代謝高轉(zhuǎn)換狀態(tài)，與相關(guān)參考文獻(xiàn)表述相同。C、D組較B組骨密度均明顯提高，說明壯骨顆粒與鈣爾奇-D能夠避免大鼠去卵巢后發(fā)生骨量丟失現(xiàn)象。每組大鼠通過12周治療后，C、D組體重均明顯增加，表明采用壯骨顆粒對大鼠胃腸吸收功能起到有效的促進(jìn)作用，增加了動(dòng)物體重。BGP是一種非膠原蛋白，由骨細(xì)胞合成分泌引起，通常認(rèn)為BGP是評價(jià)成骨功能的較特異的參數(shù)。BGP在骨細(xì)胞間質(zhì)沉積的同時(shí)，也釋放入血，血中BGP與骨中BGP含量呈密切正相關(guān)關(guān)系，從而在查看骨形成情況時(shí)，可以監(jiān)測血中BGP的含量。血清ALP由成骨細(xì)胞和肝臟合成，當(dāng)肝功能正常時(shí)，可以采用ALP檢測骨形成情況。本研究中，C、D組血清BGP和ALP均明顯高于A組（P<0.01），說明壯骨顆粒能維持去卵巢后高的骨形成狀態(tài)。

壯骨顆粒是針對骨質(zhì)疏松“腎虧脾虛”這一病理機(jī)制，以中醫(yī)“腎主骨”“補(bǔ)先后天”理論為原則組方而成[13]。方中淫羊藿、杜仲等起到顯著的補(bǔ)腎壯陽、強(qiáng)筋健骨之功效，黃芪等起到健脾益氣功效，從而使脾腎同時(shí)得到強(qiáng)健，起到壯骨充髓作用，強(qiáng)筋豐肌。同時(shí)又配以三七等起到活血化瘀、行氣止痛之功效，達(dá)到促進(jìn)成骨過程、提高骨礦含量、改善骨小梁質(zhì)量、有效治療骨質(zhì)疏松癥的目的。現(xiàn)代藥理研究表明，淫羊藿有明顯增強(qiáng)性腺功能、促進(jìn)性功能的作用，可以抑制成骨細(xì)胞凋亡，促進(jìn)骨形成，減少骨吸收[14]，改善骨質(zhì)疏松癥的病理形態(tài)學(xué)改變[15]。杜仲有類激素樣作用，能增進(jìn)大鼠骨髓生成和增加其骨質(zhì)的強(qiáng)度，從而促進(jìn)骨形成且能較好地維持骨生物力學(xué)[16]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，壯骨顆粒能夠明顯提高模型大鼠骨密度及血清E2、BGP、ALP含量，達(dá)到防治骨質(zhì)疏松癥的目的。

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[6] 師晶麗，趙永華，梁健姿，等.補(bǔ)腎壯骨膠囊對去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松癥骨密度和相關(guān)細(xì)胞因子的影響[J].世界中醫(yī)藥，2008，3（2）：110-112.

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[14] 劉玉全，蔡瑩.GM顆粒對去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松癥的防治作用[J].時(shí)珍國醫(yī)國藥，2008，19（8）：226-227.

[15] 李曉昊，林寧，鄧偉民，等.補(bǔ)腎壯骨顆粒對去勢大鼠骨質(zhì)疏松癥骨組織計(jì)量學(xué)的影響[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2012，18（2）：561-562.

[16] 莫新民，曾英，金紅，等.壯骨止痛膠囊對去卵巢雌性骨質(zhì)疏松癥大鼠相關(guān)激素與細(xì)胞因子影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2008，14（8）：109-111.

（收稿日期：2013-12-13 本文編輯：郭靜娟）

3 討論

骨質(zhì)疏松癥是老年人常見病癥，屬于代謝性骨病，在中醫(yī)中屬于“骨萎”“骨痹”“腰背痛”“骨枯”等范疇[6-7]。近年來，老年性骨質(zhì)疏松發(fā)病率不斷提升，由骨質(zhì)疏松引起的畸形、疼痛及骨折等癥狀顯著影響老年人的身心健康，使老年人生活質(zhì)量下降[8]。在原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中，常見病癥類型為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，是由于婦女絕經(jīng)導(dǎo)致激素缺乏引起。女性在缺乏雌激素后，易導(dǎo)致骨代謝紊亂。骨吸收和骨形成的耦聯(lián)會(huì)遭到嚴(yán)重破壞，當(dāng)女性骨吸收大于骨形成時(shí)，會(huì)降低骨量，改變骨微細(xì)結(jié)構(gòu)，從而引發(fā)骨質(zhì)疏松癥[9-10]。

通常臨床上治療骨質(zhì)疏松癥時(shí)，多聯(lián)合應(yīng)用藥物。常用藥物包括制劑雌激素、降鈣素、雙磷酸鹽類，以及維生素D3、鈣劑等基礎(chǔ)用藥，但應(yīng)用這些藥物時(shí)多會(huì)受到成本、并發(fā)癥等限制[11-12]。骨質(zhì)疏松癥治療時(shí)采用補(bǔ)腎中藥療效日漸顯著，成本較低，使中藥得到重點(diǎn)研究。

在本研究中，B組股骨骨密度及血清E2水平均顯著低于A組（P<0.05），其表現(xiàn)與臨床上將人卵巢切除以及自然絕經(jīng)后癥狀相似。B組血清ALP、BGP測定水平均顯著高于A組（P<0.05），表明通過建立的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷贸龉切纬杉肮俏站鰪?qiáng)的骨代謝高轉(zhuǎn)換狀態(tài)，與相關(guān)參考文獻(xiàn)表述相同。C、D組較B組骨密度均明顯提高，說明壯骨顆粒與鈣爾奇-D能夠避免大鼠去卵巢后發(fā)生骨量丟失現(xiàn)象。每組大鼠通過12周治療后，C、D組體重均明顯增加，表明采用壯骨顆粒對大鼠胃腸吸收功能起到有效的促進(jìn)作用，增加了動(dòng)物體重。BGP是一種非膠原蛋白，由骨細(xì)胞合成分泌引起，通常認(rèn)為BGP是評價(jià)成骨功能的較特異的參數(shù)。BGP在骨細(xì)胞間質(zhì)沉積的同時(shí)，也釋放入血，血中BGP與骨中BGP含量呈密切正相關(guān)關(guān)系，從而在查看骨形成情況時(shí)，可以監(jiān)測血中BGP的含量。血清ALP由成骨細(xì)胞和肝臟合成，當(dāng)肝功能正常時(shí)，可以采用ALP檢測骨形成情況。本研究中，C、D組血清BGP和ALP均明顯高于A組（P<0.01），說明壯骨顆粒能維持去卵巢后高的骨形成狀態(tài)。

壯骨顆粒是針對骨質(zhì)疏松“腎虧脾虛”這一病理機(jī)制，以中醫(yī)“腎主骨”“補(bǔ)先后天”理論為原則組方而成[13]。方中淫羊藿、杜仲等起到顯著的補(bǔ)腎壯陽、強(qiáng)筋健骨之功效，黃芪等起到健脾益氣功效，從而使脾腎同時(shí)得到強(qiáng)健，起到壯骨充髓作用，強(qiáng)筋豐肌。同時(shí)又配以三七等起到活血化瘀、行氣止痛之功效，達(dá)到促進(jìn)成骨過程、提高骨礦含量、改善骨小梁質(zhì)量、有效治療骨質(zhì)疏松癥的目的?，F(xiàn)代藥理研究表明，淫羊藿有明顯增強(qiáng)性腺功能、促進(jìn)性功能的作用，可以抑制成骨細(xì)胞凋亡，促進(jìn)骨形成，減少骨吸收[14]，改善骨質(zhì)疏松癥的病理形態(tài)學(xué)改變[15]。杜仲有類激素樣作用，能增進(jìn)大鼠骨髓生成和增加其骨質(zhì)的強(qiáng)度，從而促進(jìn)骨形成且能較好地維持骨生物力學(xué)[16]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，壯骨顆粒能夠明顯提高模型大鼠骨密度及血清E2、BGP、ALP含量，達(dá)到防治骨質(zhì)疏松癥的目的。

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（收稿日期：2013-12-13 本文編輯：郭靜娟）