李亞菲，魯利群

（1.成都醫(yī)學(xué)院，成都 610500；2.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒科，成都 610500）

母愛剝奪（maternal deprivation，MD）是一種早期的生命應(yīng)激事件，會(huì)引起新生鼠成年后認(rèn)知障礙、重癥抑郁癥和焦慮癥等。人群流行病學(xué)研究資料顯示，生命早期環(huán)境可影響成年后學(xué)習(xí)記憶、性格特征、情緒能力以及應(yīng)激事件的處理能力。出生后早期是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的高峰期，在這個(gè)時(shí)期經(jīng)歷應(yīng)激會(huì)對(duì)幼兒期及成年以后的行為和心理發(fā)育造成影響。如早期經(jīng)歷創(chuàng)傷事件的抑郁癥患者表現(xiàn)出抑郁癥狀更嚴(yán)重、首發(fā)年齡相對(duì)較小、病程多遷延、反復(fù)發(fā)作和抗抑郁藥顯效性明顯降低等臨床特點(diǎn)［1］。大量實(shí)驗(yàn)證明，出生后早期應(yīng)激可以造成大鼠行為及神經(jīng)分泌異常［2］；生命早期長(zhǎng)時(shí)間母嬰分離可以增加小鼠對(duì)應(yīng)激的易感性［3］。MD影響的機(jī)制可能與神經(jīng)損傷與再生、神經(jīng)生化改變、內(nèi)分泌改變等諸多因素相關(guān)。海馬是人類處理長(zhǎng)期學(xué)習(xí)、記憶、聲光、味覺等事件的主要高級(jí)中樞，與應(yīng)激有關(guān)的海馬神經(jīng)損傷與再生可能是MD的影響機(jī)制之一。

1 MD對(duì)神經(jīng)行為發(fā)育的影響

1.1 MD對(duì)一般行為發(fā)育的影響

以往對(duì)人類及動(dòng)物的研究結(jié)果均表明，生命早期的生活環(huán)境對(duì)個(gè)體身心健康的發(fā)育有重要影響。早期不愉快的生活經(jīng)歷可以導(dǎo)致個(gè)體生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，持續(xù)的社交功能、認(rèn)知功能和行為發(fā)育的缺陷以及神經(jīng)－免疫系統(tǒng)發(fā)生變化［4，5］。孫鴻燕等［6］對(duì)母嬰分離的幼鼠采用三通互通腦功能儀測(cè)定幼鼠的行為變化，并用紅外線攝像系統(tǒng)和視頻合成記錄幼鼠活動(dòng)，結(jié)果顯示，母嬰分離組幼鼠活動(dòng)的路程明顯縮短、活動(dòng)速度減慢，表明早期母嬰分離可造成幼鼠行為的異常。出生后經(jīng)歷生命早期應(yīng)激會(huì)影響個(gè)體的神經(jīng)發(fā)育，導(dǎo)致發(fā)育過(guò)程中及成年后行為能力受損［7］。但江雪華等［8］研究結(jié)果顯示，早期 MD的幼鼠與正常組幼鼠的被動(dòng)逃避行為、逃避失敗與主動(dòng)逃避行為次數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并未表現(xiàn)出明顯的習(xí)得性無(wú)助行為傾向。因此，母嬰分離導(dǎo)致大鼠行為改變的機(jī)制尚不清楚，有待深入探討。

1.2 MD對(duì)情緒記憶的影響

發(fā)生于生命早期的負(fù)性應(yīng)激事件與個(gè)體成年期抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān)，早期經(jīng)歷了創(chuàng)傷性事件的人群在成年期患抑郁、躁狂和精神分裂等精神疾病的比例顯著高于正常人群。Jacobs等［9］研究表明，經(jīng)歷早年喪親的個(gè)體，在其成年期患重癥抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。應(yīng)激強(qiáng)度超出個(gè)體應(yīng)付能力就可導(dǎo)致心理或軀體損害，常常引起抑郁、焦慮、孤獨(dú)等負(fù)性情感體驗(yàn)［10］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也發(fā)現(xiàn)，早期的不愉快經(jīng)歷可影響個(gè)體神經(jīng)行為發(fā)育。早年經(jīng)歷MD的小鼠，在青春期出現(xiàn)與同伴的交往能力降低、性行為減少，成年后強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)［11］結(jié)果顯示，漂浮時(shí)間明顯延長(zhǎng)等抑郁樣行為。金晶等［12］對(duì)早年經(jīng)歷 MD的成年大鼠施以慢性應(yīng)激，結(jié)果顯示，MD可能損害了大鼠杏仁核腦區(qū)相關(guān)的情緒記憶。朱兆熊等［13］利用高架迷宮、礦場(chǎng)試驗(yàn)評(píng)定大鼠的情緒水平，研究結(jié)果顯示，MD大鼠在新異環(huán)境中的探索能力下降、焦慮水平較高。因此，早年經(jīng)歷MD可誘發(fā)小鼠成年后的行為抑郁和焦慮樣行為，并且對(duì)大鼠的情緒特征有持續(xù)性影響。關(guān)于MD對(duì)情緒記憶影響的機(jī)制可能與下丘腦－垂體－腎上腺軸（hypothalamic pituitary adrenocortical axis，HPA軸）系統(tǒng)的變化及大鼠海馬區(qū)的糖皮質(zhì)激素減少造成海馬神經(jīng)元凋亡有關(guān)。

1.3 MD對(duì)空間學(xué)習(xí)記憶能力的影響

Morris水迷宮是一種研究與海馬功能直接相關(guān)的空間學(xué)習(xí)記憶測(cè)試模型，能較準(zhǔn)確地反映動(dòng)物的空間學(xué)習(xí)記憶能力［14］。有研究［15］顯示，MD對(duì)幼鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力影響有限，且隨著時(shí)間的增加影響逐漸減弱。MD也并不能影響成年大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力［16］。另有研究［17］表明，MD 大鼠在空間學(xué)習(xí)、記憶能力均受到了一定程度損害，提示新生期MD可影響大鼠成年后的空間學(xué)習(xí)能力和記憶能力。秦麗娜等［18］研究認(rèn)為，剝奪組大鼠定位巡航訓(xùn)練中尋找站臺(tái)的潛伏期和游泳的總路程都有增多趨勢(shì)，空間探索測(cè)試中在目象限的路程和時(shí)間百分比有所降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果受大鼠的遺傳背景、應(yīng)激狀態(tài)、實(shí)驗(yàn)方法等因素影響。目前有關(guān)生命早期應(yīng)激對(duì)人類影響的研究主要集中在情緒行為方面，較少涉及記憶能力的改變，尚有待進(jìn)一步研究。

2 MD對(duì)海馬神經(jīng)再生機(jī)制的影響

就中樞神經(jīng)系統(tǒng)而言，海馬是調(diào)控學(xué)習(xí)、記憶和情緒功能的關(guān)鍵腦區(qū)，又是應(yīng)激反應(yīng)的主要靶器官，最易受應(yīng)激影響。慢性應(yīng)激可導(dǎo)致海馬神經(jīng)元萎縮、損傷，引起海馬結(jié)構(gòu)和功能的改變。

2.1 MD應(yīng)激反應(yīng)對(duì)海馬神經(jīng)調(diào)節(jié)的影響

應(yīng)激反應(yīng)是機(jī)體受到強(qiáng)烈刺激或有害刺激后產(chǎn)生的非特異性適應(yīng)反應(yīng)。HPA軸是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分，在應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮核心作用。應(yīng)激信號(hào)刺激下丘腦室旁核（PVN）分泌促腎上腺皮 質(zhì) 激 素 釋 放 激 素（corticotropin－releasing hormone，CRH），CRH作用于垂體前葉促使其分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH），ACTH再促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)分泌糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）。海馬既是應(yīng)激的高位調(diào)節(jié)中樞，也是應(yīng)激損傷的敏感區(qū)［19］，其參與HPA軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，應(yīng)激后造成的海馬或穹窿的損傷可導(dǎo)致HPA軸的基礎(chǔ)調(diào)節(jié)功能恢復(fù)減慢［20］。應(yīng)激時(shí)過(guò)量的GC與海馬上豐富的糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR）結(jié)合，負(fù)反饋調(diào)節(jié)HPA軸活性，降低體內(nèi)高糖皮質(zhì)水平，維持機(jī)體激素水平穩(wěn)態(tài)。早年應(yīng)激、成年慢性輕度應(yīng)激和雙重應(yīng)激均會(huì)影響行為和海馬神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，早年應(yīng)激改變成年后慢性輕度應(yīng)激的行為反應(yīng)和海馬神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子調(diào)節(jié)，導(dǎo)致對(duì)輕度應(yīng)激反應(yīng)遲鈍［21］。但慢性和急性嚴(yán)重應(yīng)激時(shí)，血清中過(guò)高的GC使GR過(guò)度激活、受損、密度下降，HPA軸脫抑制，持續(xù)興奮進(jìn)一步加重海馬錐體神經(jīng)元的興奮毒性，抑制海馬齒狀回新生的顆粒細(xì)胞生成，從而抑制海馬神經(jīng)發(fā)生［21］。

2.2 MD對(duì)海馬齒狀回區(qū)神經(jīng)再生的影響

海馬是腦內(nèi)對(duì)神經(jīng)病理事件脆弱的區(qū)域之一［22］。MD大鼠成年后其海馬神經(jīng)元可再生，新生神經(jīng)元的再生可導(dǎo)致樹突、軸突和突觸的生長(zhǎng)，從而影響海馬功能，這種海馬神經(jīng)元再生是成年海馬結(jié)構(gòu)和功能可塑性的重要基礎(chǔ)。張建彬等［23］研究顯示，將Wistar大鼠于出生后第1天與母鼠分離3h，3w后大鼠齒狀回的神經(jīng)元數(shù)量與對(duì)照組相比有明顯減少。早期的MD使90～100日齡（成年中期）成年SD大鼠海馬齒狀回神經(jīng)再生減少［24］。上述研究提示，成年期應(yīng)激和生命早期應(yīng)激均會(huì)影響齒狀回新生細(xì)胞的增殖與存活。有研究者提出，海馬齒狀回神經(jīng)再生抑制導(dǎo)致的海馬功能障礙，可能在抑郁癥等精神病的治療中起重要作用。甚至早年經(jīng)歷MD的大鼠，即使每周給予短暫的撫觸，成年后大鼠海馬神經(jīng)再生無(wú)顯著改變［25］。但 Oomen等［26］研究卻顯示，小鼠生后第3天24h的MD沒有改變成年雌性大鼠海馬的神經(jīng)再生。因此，生命早期應(yīng)激不一定都能導(dǎo)致成年期海馬神經(jīng)再生減少，應(yīng)激程度、時(shí)期、持續(xù)時(shí)間、動(dòng)物性別、品系以及處理方式等方面的差異是其主要原因。

2.3 MD對(duì)海馬腦區(qū)突觸可塑性的影響

突觸可塑性（synaptic plasticity）被認(rèn)為是動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶的內(nèi)在機(jī)制。突觸是一個(gè)神經(jīng)元的沖動(dòng)傳到另一個(gè)神經(jīng)元或另一細(xì)胞間的相互接觸的結(jié)構(gòu)。突觸可塑性是指突觸在一定條件下調(diào)整功能、改變形態(tài)、增加或減少數(shù)目的能力，既包括傳遞效能的變化，如長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)／長(zhǎng)時(shí)程抑制（LTP／LTD），也包括形態(tài)結(jié)構(gòu)的變化，如突觸后致密物（PSD）增厚或變薄等。突觸功效的提高是通過(guò)促進(jìn)突觸前膜釋放神經(jīng)遞質(zhì)和提高突觸后膜的反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)的［27］。突觸可塑性與學(xué)習(xí)記憶緊密相關(guān)，可塑性大則學(xué)習(xí)能力相對(duì)較強(qiáng)，機(jī)體的適應(yīng)性也相對(duì)較強(qiáng)。作為評(píng)價(jià)突觸強(qiáng)度改變的兩個(gè)重要指標(biāo)LTP和LTD，是研究突觸可塑性的細(xì)胞機(jī)制模型。Blaise等［28］研究顯示，MD組（MD1h／d）成年大鼠海馬齒狀回顆粒細(xì)胞的興奮性突觸后電位和群峰電位的幅度增大，持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，在杏仁核至海馬通路的突觸上記錄，發(fā)現(xiàn)隔離飼養(yǎng)的大鼠其LTP和LTD均顯著增強(qiáng)。阻斷海馬LTP可以損傷水迷宮反轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)，而促進(jìn)海馬LTD可以增強(qiáng)反轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)能力［29］。Si等［30］研究顯示，MD不影響 CA1區(qū)突觸后α－氨基－3－羥基－5－甲基－4－異惡唑丙酸（AMPA）受體的功能。單串TBS刺激（θ波刺激頻率）不能在對(duì)照組大鼠海馬CA1區(qū)誘導(dǎo)產(chǎn)生LTP，但卻能在MD組大鼠上誘導(dǎo)成功，提示MD使大鼠海馬腦區(qū)LTP的閾值降低。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果與體電生理試驗(yàn)中的現(xiàn)象一致，進(jìn)一步證實(shí)了中弱強(qiáng)度（1～3h）的MD增強(qiáng)了海馬腦區(qū)的突觸可塑性，并提示突觸可塑性（包括LTP和LTD）是學(xué)習(xí)與記憶的細(xì)胞分子生物學(xué)基礎(chǔ)。

3 結(jié)論

生命早期應(yīng)激會(huì)影響人類成年后的性格特征、情緒和學(xué)習(xí)記憶能力，對(duì)個(gè)體能否形成正確的人生觀、世界觀和價(jià)值觀也有著重大影響，甚至有可能導(dǎo)致心理或精神疾病的發(fā)生。但由于臨床研究的局限性，作為生命早期應(yīng)激的經(jīng)典模型即大鼠MD模型被廣泛應(yīng)用。近年研究結(jié)果表明，新生期MD對(duì)大鼠行為發(fā)育、情緒記憶和空間學(xué)習(xí)記憶等均有影響，而早期應(yīng)激對(duì)海馬形態(tài)及其功能和神經(jīng)內(nèi)分泌功能的改變有持續(xù)性影響，其進(jìn)一步的分子機(jī)制尚不十分清楚，是否通過(guò)環(huán)境與基因的相互作用，以及后期的豐富環(huán)境能否逆轉(zhuǎn)這些影響，均有待進(jìn)一步深入研究。

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